蛛網膜下腔出血顱內血管痙攣及炎癥的相關標記物探討

曲良卓

開封市中心醫院檢驗科，河南 開封 475000

動脈瘤性蛛網膜下腔出血是神經外科的常見急癥之一，腦血管痙攣及顱內感染可顯著增加發病率及病死率[1-3]。研究顯示，紅細胞進入蛛網膜下腔及其后產生的裂解能夠激活機體的免疫反應，增加CSF內的促炎癥細胞因子水平，其可使患者臨床預后惡化[4-5]。因此，本研究探討IL-6及其他生物因子對腦室炎的診斷價值，并與單純SAH患者的分子水平進行對比研究。

1 資料與方法

1．1 研究對象

選取2014-01—2016-12治療的80例SAH患者為研究對象，依據Fisher分級及世界神經外科醫師聯盟(WFNS)分級系統對SAH的嚴重程度進行評估[6-7]；通過CT、MRI及數字減影全腦血管造影(DSA)等檢查手段確認出血點并進行相應血管夾閉等干預治療。

1．2 血清及CSF生物標記物

腦室外引流的適應證為腦室內出血及腦積水和(或)不可評估的神經功能狀態，放置引流管前靜脈給予頭孢呋辛抗生素預防。通過三通旋塞在嚴格無菌操作下抽取CSF樣本，按照SAH常規診療，每日監測CSF內的IL-6、C反應蛋白及白細胞計數，每周2次監測血清降鈣素原水平，或伴細菌感染或敗血癥則增加檢測的頻率。

1．3 腦血管痙攣及腦室炎的定義

腦室炎定義為CSF培養顯示存在陽性微生物，臨床存在感染的征象；葡萄糖水平<40 mg/dL或<50%血清葡萄糖水平；CSF蛋白水平升高(>50 mg/dL)；CSF細胞數異常增多(100個/mm3)；CSF革蘭染色陽性。腦血管痙攣符合以下3個標準中的至少1項：(1)新出現的神經損害；(2)經顱多普勒超聲檢查示大腦中動脈或前動脈血流速度>120 cm/s，Lindegaard指數陽性，大腦中動脈與頸內動脈血流比值>3；(3)影像學檢查存在腦血管痙攣。

1．4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件，受試者工作特征曲線及曲線下面積用于評價每個生物標記物的診斷潛能；Youden J統計用于獲得最大靈敏度與特異性的截止值；主要結果參數為陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、敏感度及特異性；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 患者基本信息

本組患者年齡(56.5±13.8)歲，男女比例為23∶17；79例患者出血原因為動脈瘤，其中10例存在動靜脈的畸形；33例出現腦血管痙攣[出血后(5.8±4.4)d]；WFNS分級≥IV與腦血管痙攣的發生顯著相關(P<0.01)；21例出現腦室炎[出血后(7.6±3.0)d]；26例內未發現腦室炎與腦血管痙攣，為單純SAH患者。

2．2 腦室炎與腦血管痙攣的生物標記物

首次診斷時腦室炎與腦血管痙攣前患者的CSF內IL-6含量分別(7 621±4 438)pg/mL、(4 117±4 652) pg/mL(P=0.66)，顯著高于單純SAH患者的(244.9±240.5)pg/mL(P<0.01)；腦室炎的AUC為0.847，截止值為3 200 pg/mL(敏感度86.4%，特異性83.6%，+LR 4.7，-LR 0.20)。

腦室內的IL-6對鑒別腦室炎與單純SAH具有非常優秀的診斷潛能(AUC 1.00，截止值712 pg/mL，敏感度100%，特異性100%，+LR ∞，-LR 0)；腦血管痙攣患者CSF中IL-6水平顯著高于單純SAH出血患者(AUC 0.868，截止值540 pg/mL，敏感度88.0%，特異性92.1%，+LR 11.2，-LR 0.17)；區分腦室炎與腦血管痙攣的診斷潛能為中度(AUC 0.766，截止值3 200 pg/mL，敏感度85.2%，特異性68.4%，+LR 2.7，-LR 0.16)(圖1)；血清IL-6分子表達對鑒別腦室炎與血管痙攣(P=0.66)或與單純SAH無顯著差異(P=0.98)；CSF與血清IL-6含量比值在引流相關感染病例內顯著高于單純SAH者(P=0.003)，而與腦室炎患者無顯著性差異(P=0.12，表1)。

腦室炎患者CSF內多形核細胞百分比與單純出血患者相比亦顯著升高(P=0.04)，顯著高于腦血管痙攣患者(P=0.03)；血清C反應蛋白無顯著性差異，其他參數與病情進展未見顯著性關聯(表1)。

3 討論

嚴重SAH患者通常處于插管及昏迷狀態，臨床表現及神經損害評估對預測具體的病理進展程度的作用十分有限[8-14]。由于腦室外引流相關的感染概率可增加約27%，抗生素的預防使用往往使革蘭染色與細菌培養的陽性率降低[15-20]。文獻報道SAH伴腦血管痙攣發生概率可達47%左右，然而可能受不同診斷標準影響，不同研究間的可比性有限[5-6，21-30]。本研究中腦血管痙攣的發生率為42.9%，且其與Fisher分級、患者臨床預后較差相關。

表1 血清與CSF標記物對腦室炎的診斷潛能評價

圖1 CSF IL-6鑒別，腦室炎與單純SAH、腦血管痙攣與單純SAH、腦室炎與腦血管痙攣的臨床診斷潛能比較Figure 1 Comparison of clinical diagnosis potential of CSF IL-6，ventricular inflamma-tion and simple SAH，cerebral vasospasm and simple SAH，ventriculitis and cerebral vasospasm

本研究主要目的在于評價血清和CSF內可溶性炎癥生物標記物與腦室炎、腦血管痙攣早期診斷的相關性，其中重點評價了IL-6分子的表達，原因為目前大量的文獻均報道其與顱內出血、腦外傷、腦膜炎等多種病變相關[31-40]。研究發現，IL-6的表達水平在SAH患者中顯著升高，根據其相關的截止值還可有效對患者的腦血管痙攣與腦室炎進行區分，這與文獻中的觀點一致[41-43]。除此還發現，CSF與血清IL-6水平的比值與單獨的CSF內IL-6水平相比并不能提高診斷的準確性，血清IL-6與CRP分子水平無法進一步評價患者病情的進展，分析原因可能為腦室炎為局部區域的炎癥反應，對機體整個系統的影響性較小[44-49]。

除IL-6分子外，CSF內的多形核細胞百分比在腦室炎患者內顯著升高，診斷的可靠性為中等，主要由于腦出血后紅細胞在CSF內降解[50-51]。研究報道[52-57]，多形細胞百分比對評價神經外科手術后腦膜炎的敏感性為94%，特異性為28%；研究顯示，多形細胞百分比能夠有效鑒別細菌性與壞死性腦膜炎[58-60]。因此，此參數可較好地輔助臨床相關診斷，其中包括腦室外引流相關的腦室炎。

本研究初步證實，SAH患者發生腦血管痙攣或腦室炎時CSF內IL-6水平明顯升高，可通過截止值確定具體的并發癥類型，以輔助指導及早給予臨床干預。