P300和MoCA評估丙戊酸鈉治療后癲癇患者認知功能的短期變化對比

余 娟 袁良津 王 雷

安徽醫科大學附屬安慶醫院神經內科，安徽 安慶 246003

癲癇是一種由腦部神經元過度放電引起臨床發作的慢性疾病，我國約有900萬癲癇患者。癲癇的藥物治療在臨床中占有十分重要地位，據相關資料統計，使用丙戊酸鈉單藥治療者達39.9%[1]。藥物治療為癲癇患者的首選方法，大部分患者正規治療可以完全控制發作，但長期癲癇發作及藥物本身給患者造成一定的認知功能障礙。癲癇患者認知功能障礙嚴重影響其正常的生活、工作和學習[2-3]。因此，早期發現癲癇患者存在的認知功能障礙并及早干預尤為重要。P300反映信息處理過程，如注意、刺激分析、判斷及決策，其被視為是評定認知功能的一項客觀而敏感的工具[4-5]。由于P300操作簡單、成本低、無侵襲性，為癲癇患者治療過程中提供了良好的測量工具。MoCA量表適用于輕度認知障礙的癲癇患者[6-7]，由于抗癲癇藥物主要影響注意力、警覺力、精神運動速度，進而影響記憶力等其他的認知功能[8-9]，因此，可將MoCA作為癲癇患者認知功能損害的篩查工具[10]。本研究主要觀察P300及MoCA量表對癥狀性癲癇患者接受丙戊酸鈉單藥治療前后認知功能的改變。

1 對象與方法

1．1 研究對象

所有受試者由神經專科醫師評估，包括病史、神經體檢、實驗室檢查、MoCA量表評估，納入30例癥狀性癲癇患者及30名對照人員。實驗組對象來源于2016-10—2017-12安徽醫科大學附屬安慶醫院神經內科門診及住院的癥狀性癲癇患者，既往無使用抗癲癇藥物史。癲癇診斷符合國際抗癲癇聯盟1989年癲癇和癲癇綜合征的分類標準。實驗組納入標準：(1)臨床發作病史、影像學表現或典型的EEG上的癇樣放電提示癥狀性癲癇；(2)就診時未抗癲癇治療；(3)能配合神經電生理及量表檢查。排除標準：伴心肝腎等系統疾患、服用其他影響認知功能的藥物、合并神經變性疾病或其他原因導致認知功能改變的患者，或因各種因素無法配合完成神經電生理及心理學檢查的患者。對照組來源于同期門診健康體檢者，無神經系統或精神系統疾病史。2組受試者均為右利手，有讀寫能力，研究者與2組研究對象監護人或其本人就年治療總費用、治療依從性與治療的近遠期效果、所用藥物與各評估工具的詳細說明約談商定并達成共識，簽訂知情同意書。在此基礎上實施單一丙戊酸鈉口服藥物治療，定期進行認知評估量表及神經電生理學評定。

1．2 觀察方法

所有受試者入組時均進行P300及MoCA量表檢測。實驗組予以丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，規格0.5 g/片]治療，最初劑量0.5 g/d，癥狀能控制者保持原劑量，癥狀未能控制者，劑量加至1.0 g/d，并在治療的第3個月及第6個月復測P300及MoCA量表，期間密切隨訪。MoCA[11]評分標準：滿分30分，≥26分為正常，對于受教育年限≤12 a者加1分。P300檢測：采用丹麥產丹迪Keypoint型肌電圖/誘發電位儀進行測定，聽覺事件相關電位檢測采用Oddball刺激模式，EEG檢測電極放置參照國際10-20系統。患者置于一減噪檢測室內，舒坐于椅子上，室內暗光。通過耳機給予純音聽覺刺激，強度80 dB。聽覺刺激包括1 000 Hz標準刺激及2 000 Hz靶刺激組成，刺激間歇時間預先設定，波動于1～2 s。標準刺激約占84.62%，靶刺激約占15.38%，兩種刺激隨機播放。要求受試者發現靶刺激后盡快用右手拇指按旁邊的按鈕。記錄靶刺激引起的P300的潛伏期(ms)及波幅(μV)。檢查所有反應時間>1.4 s的靶刺激，對非靶刺激的反應均從結果中排除，對靶刺激反應錯誤率>20%則結果作廢。P300波取自250～500 ms間最大正向波。每例重復2次，取平均值。

1．3 統計學分析

2 結果

2．1 2組MoCA分值及P300檢查結果比較

治療前實驗組MoCA評分較對照組低，實驗組口服藥物前存在認知功能障礙，差異有統計學意義(P<0.01)。實驗組較對照組P300潛伏期延長，差異有統計學意義(P<0.01)。丙戊酸鈉單藥治療3個月后，實驗組MoCA評分、P300潛伏期治療前后比較差異均有統計學意義(分別為P=0.550、P<0.05)。丙戊酸鈉治療6個月后，實驗組MoCA評分、P300潛伏期治療前后比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 2組基本資料比較

表2 2組MoCA分值及P300檢查結果比較

2．2 隨訪結果

在6個月的隨訪中，僅1例服藥初期出現胃納差反應，癥狀自行好轉，余受試者未出現明顯不良反應，實驗組所有受試者均完成隨訪，未出現脫落。

3 討論

癲癇是神經科常見疾病之一，癲癇患者生活質量通常較低，影響其生活質量的因素包括癲癇本身、合并心理疾病(如焦慮、抑郁)以及認知障礙等。30%～40%的癲癇患者存在認知功能障礙[12-13]，控制癲癇發作是目前治療的主要目標。由于合并社會、心理及認知障礙問題，癲癇完全控制的患者生活質量仍不佳。因此，早期發現并干預癲癇患者早期認知功能障礙尤為重要。而藥物對癲癇患者認知功能的改變存在兩種不同的影響：一方面，減少癲癇發作頻率從而改善認知；另一方面，藥物本身導致認知功能下降[14]。

丙戊酸鈉是廣泛使用的抗癲癇藥物[15]。據統計，癲癇患者使用丙戊酸鈉單藥治療者達39.9%[1]，故本研究選取丙戊酸鈉單藥治療作為對實驗組的干預措施，有助于指導臨床醫師用藥。為排除其他藥物因素干擾，要求實驗組患者既往無使用抗癲癇藥物史，故入選患者均為初次癲癇發作，且明確為癥狀性癲癇患者。

ERPs是神經心理學研究中重要的工具，反映皮層神經電活動。ERP-P300是一評估認知功能的工具，P300潛伏期延長可作為臨床預測早期認知減退的依據[16-18]。P300具有以下特點：對大腦電活動的監測有足夠敏感性，沒有創傷，低成本，可重復測量，不受教育程度、年齡、主觀意識的影響[19]。聽覺性P300也存在一定的缺點，如對受試者聽力有一定的要求，聽覺誘發電位早期外源性感知電位的影響因素多和結果穩定性差[20]。P300檢查耗時較長，檢查后期產生聽覺疲勞，影響反應時間。MoCA量表由NASREDDINE等[21]通過研制并經實驗證實，MoCA量表對于輕度認知功能損害具有高特異性和敏感性，且是易理解、可操作性強的認知篩查工具，對認知功能障礙的靈敏性和特異性較高。研究發現，MoCA量表適用于于輕度認知障礙的癲癇患者，可將MoCA作為癲癇患者認知功能損害的篩查工具，從而為其認知功能損害的早期預防打下基礎[22-23]。但MoCA也有一定的限制：適用人群受限，對文化水平有要求；對受試者的身體健康狀況有要求，如視力、肢體靈活程度，這些都可能造成結果誤差；MoCA記憶力測定中，有些名詞源于國外，對中國人來說比較陌生，也會影響測試結果；測試時間較長，受主觀影響較大。由于P300及MoCA量表對認知功能的檢測均有利弊，且兩者一定程度上可彌補對方的不足，故本試驗中將兩者聯合作為觀測方法。

本研究表明，未經藥物治療的癥狀性癲癇患者P300潛伏期較對照組延長，MoCA分值降低，表明其存在認知功能障礙。經丙戊酸鈉治療隨訪后，癲癇患者P300潛伏期及MoCA量表評估均有改善，且P300潛伏期在第3個月時即出現改善，而MoCA分值至第6個月時才出現改善，提示P300潛伏期更能較早反映癲癇患者短期認知功能變化。

本研究也存在以下不足：(1)本試驗為單中心觀察性研究，樣本數量有限，有待于擴大樣本量繼續觀察；(2)由于研究中要求受試者必須具有一定的讀寫能力以配合完成試驗，而臨床實踐中可能存在更多的無讀寫能力的癲癇患者，這部分患者可能存在更為嚴重的認知功能障礙；對于這部分患者，單藥丙戊酸鈉治療如何影響其認知功能無法給出解答，可通過單獨的P300進行研究；(3)本研究中入組的癲癇患者既往無抗癲癇藥物史，入組時多為初次發作，其認知功能損害相對較輕，故對于癲癇發作病程長、發作頻繁的癲癇患者，丙戊酸鈉如何影響其認知功能，本試驗無法給出解答。