B細胞非霍奇金淋巴瘤治療相關間質性肺炎發生的多因素分析

趙佳麗 彭玉娜 譚 獲

隨著利妥昔單抗(rituximab，RTX)在B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-cNHL)中廣泛應用，國內外關于B-cNHL治療后發生肺部不良反應的報道逐漸增多，其中以間質性肺炎(interstitial pneumonia，IP)最為常見，發生率波動在8%～14%左右[1-4]。

國內外研究顯示，B-cNHL治療后發生的IP可能主要與RTX、化療藥物[5]、G-CSF[6]、機會性感染[7]等因素相關；此外，也與高齡、男性、分期、既往有基礎肺疾病史、吸煙史、LDH[8]、治療前淋巴細胞計數低于1.0×109/L[9]等因素有一定相關性。但至今為止，國內外這方面的病例對照研究仍十分少見，為了證實以上的結果及進一步尋找影響IP發病的相關因素，本文回顧分析了92例B-cNHL患者，對可能影響IP發生的相關因素進行了歸納總結，旨在找出真正的危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析2003至2013年我院收治的92例B-cNHL患者。所有患者均經組織病理學和免疫組化檢查確診，采用Ann Arbor/Costswolds分期系統對B-cNHL分期；IPI評分進行預后判斷；體能狀態評分根據ECOG-PS。所有患者均為初治，其一線治療方案為化療聯合或不聯合RTX，其中化療藥物包括環磷酰胺(CTX)/異環磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)、長春新堿(VCR)以及依托泊苷(VP16)，且至少接受1個療程的治療。其中研究組(IP組)11例，對照組(無IP組)81例。

1.2 治療方案

①單用化療藥物組 CVP：CTX 750 mg/m2×1 d+VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +地塞米松(DXM)15 mg×5 d；CHOP ：CTX 750mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +DXM 15 mg×5 d；CHOEP：CTX 750 mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +VP16 100 mg/m2/天 ×3 d +DXM 15 mg×5 d(以上化療藥物均為每21 d 1周期，用法為靜脈靜注，用藥劑量根據患者的年齡及心臟、肝腎功能的差異有適當調整)。②RTX聯合化療藥物組：化療方案的用法同上，RTX 375 mg/m2予化療開始前1 d應用。

1.3 IP判定標準

研究中IP的判定標準符合以下兩點：①B-cNHL治療后發生的胸部CT和(或)肺活檢顯示IP表現；②有呼吸系統癥狀伴或不伴低氧血癥。

1.4 隨訪情況

隨防截止時間為2014年3月，隨訪時間均為1年，中位隨訪時間為8.9個月。

1.5 統計學處理

應用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理。臨床因素比較采用χ2檢驗、logistic回歸分析，IP發病率比較采用生存分析的Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床因素對IP的影響

χ2檢驗結果顯示： LDH和化療藥物聯合RTX對IP發生有顯著性影響(P均<0.05)，而其他因素對IP的發生無顯著相關性(P均>0.05)，見表1。

2.2 影響IP發生的危險因素

Logistic回歸分析結果為：化療藥物聯合RTX治療這一因素是IP的獨立危險因素；應用化療藥物聯合RTX治療的患者發生IP的危險性是單用化療藥物的患者的9.613倍(P=0.037；OR=9.613)； LDH對IP發生的影響χ2檢驗顯示有統計學差異，但Logistic回歸分析中無統計學差異(P=0.744)，見表2。

表1 臨床因素與IP的關系(例，%)

表2 影響IP發生的危險因素二分類Logistic回歸分析結果

2.3 化療藥物聯合RTX組和單用化療藥物組發病率比較

將化療藥物聯合RTX組和單用化療藥物組中IP的發生與否做為終點事件，觀察時間為1年，通過Log-rank檢驗對兩組的生存曲線進行比較，結果顯示：化療藥物聯合RTX組發病率高于單用化療藥物組，且有統計學意義(χ2=6.426，P=0.011)，見圖1。

圖1 化療藥物聯合RTX組和單用化療藥物組發病率比較

2.4 IP患者的臨床特征

發病前僅1例IP患者應用G-CSF，但未發現兩者間有相關性；IP最常發生在第3、4個療程后；IP發病時應用RTX的中位藥物累積量為2 300 mg；IP發病距第1個療程治療結束的中位時間為70天；IP發病距最后1個療程結束的中位時間為12天。

IP主要表現。①癥狀：干咳或咳少量白粘痰、發熱以及活動后氣促；②體征：雙下肺可聞及散在吸氣相濕啰音，指血氧檢測均顯示血氧飽和度低于正常。

IP輔助檢查。①影像學：胸部CT主要表現為雙肺散在、多發或彌漫分布的條索狀、斑片狀、網格狀、磨玻璃樣影，以雙下肺為著，可伴間質輕度增厚影。②肺活檢：病例3和病例8行肺活檢。例3，送檢肺組織局灶性纖維組織增生，肺泡間隔增寬，肺泡上皮增生，部分肺泡上皮核較大。部分肺泡腔內見泡沫細胞。例8，送檢肺組織部分肺泡腔擴張，腔內有少量紅細胞滲出，間質輕度增寬，纖維化。③肺功能：輕度限制性通氣功能障礙及彌散功能中度下降(例3)。④實驗室檢查：3例IP患者行血氣分析均顯示為I型呼吸衰竭(例1、7、9)；IP發病時ALC的水平均較治療前偏低；3例IP患者的AEC升高(例3、4、8)；4例IP患者行PCT檢測且均顯示升高(例1、2、7、11)；10例IP患者行血清的G試驗，其中6例高于正常值(例1、2、5、6、8、10)；例1和例10痰培養分別發現溶血葡萄球菌及副流感嗜血桿菌，其余病例均未發現病原菌。

治療：所有確診IP的患者均予以經驗性抗感染、增強免疫力、吸氧、止咳化痰等治療，其中3例患者(例3、8、11)加用糖皮質激素后明顯好轉(激素治療時間分別為1個月、2周、2周)，例3應用糖皮質激素治療2天后氣促明顯好轉，但激素減量癥狀加重，將激素調整至原劑量維持治療數日后逐漸減量其病情好轉；另外8例患者加用抗真菌藥物治療2周至6個月后明顯好轉，其中例1病情兇險，需輔以無創呼吸機輔助通氣。

預后。所有IP患者無1例死亡，應用RTX組10例IP患者中6例及時處理后繼續應用RTX未再發病；4例終止抗腫瘤藥物治療或改為原發病灶放療，IP逐漸好轉，至觀察時間結束時例3、5、8、11胸部CT顯示單側或雙側下肺少許纖維灶或慢性炎癥；單用化療藥物的患者(例1)，予抗感染等治療1個月后，臨床癥狀緩解。

3 討論

本研究得出以下結論：①化療藥物聯合RTX組中IP發生率較高，可達19.6%(P<0.05)；②年齡、性別、吸煙史、分期、IPI、血細胞計數、LDH、骨髓侵犯、肺實質侵犯等因素與IP的發生無關；③化療藥物聯合RTX方案是B-cNHL治療后發生IP的獨立危險因素(OR=9.6；P<0.05)；④11例IP患者中3例可能為RTX所致DIIP， 8例可能為化療藥物聯合RTX治療后發生的機會性致病菌所致IP。

既往研究報道顯示RTX相關藥物性肺損傷的發生率<0.03%[10]，但國內外關于NHL患者應用RTX聯合或不聯合化療藥物治療后發生IP的報道逐漸增多[11-13]。RTX介導的DIIP發病機制尚不明確，推測有以下幾種可能：①RTX殺傷B細胞，補體活化，誘導單核細胞或巨噬細胞釋放IL-1、IL-6及TNF-α等細胞因子，進而導致肺毛細血管內皮和肺泡上皮損傷引發炎癥[14]。②與嵌合型CD20抗體的免疫原性相關的Ⅲ型超敏反應相關，導致正常肺組織被攻擊[14]。③RTX聯合化療藥物影響細胞因子或活性氧的產生，加強了化療藥物的肺毒性[15]。

常見的機會性致病菌有卡氏肺孢子菌、巨細胞病毒等。本研究中8例IP患者均出現發熱癥狀，胸部CT顯示肺間質病變，伴有低氧血癥。7例患者行真菌定量G試驗，其中5例升高，2例正常。8例患者均達到IPFI臨床診斷或擬診的級別，因此8例IP可診斷為繼發性IPFI。不過，由于本文的研究為回顧性，入組患者的病原菌檢測方法有限，無法進一步明確致病菌為肺孢子菌或其他真菌。

總之，我們發現化療聯合RTX方案是B-cNHL患者發生IP的獨立危險因素，提示臨床醫生應用化療加RTX聯合治療淋巴瘤時，應該提高警惕。