晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移高危因素的分析

胡同晨

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要類型，占肺部惡性腫瘤的85%，其5年生存率低于15%[1]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC致死率高的原因之一，可發(fā)生于腫瘤發(fā)生的不同階段，尤其是晚期患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)22%～54%[2]。由于預(yù)防性腦照射對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷過大，限制了其臨床應(yīng)用的廣泛性，加大了腦轉(zhuǎn)移預(yù)測的難度[3]。此外，癌胚抗原(CEA)對NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)測也起到了一定作用[4]，但僅僅少數(shù)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確的預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本研究從患者基本信息和腫瘤發(fā)生相關(guān)基本信息探索影響NSCLC患者治療后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2014年10月本院收治的NSCLC切除術(shù)后患者共160例，其中男性57例，女性103例，年齡30～81歲，平均年齡(58.21±11.73)歲。所有患者均經(jīng)癥狀體征、影像學(xué)檢查、病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC局部晚期Ⅲa和Ⅲb患者，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；所有患者放療前1個(gè)月經(jīng)CT和顱腦MR檢查均無腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，KPS評分≥70分；所有患者均簽訂知情同意書。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過批準(zhǔn)。患者資料見表1。

表1 入組患者基本資料

1.2 治療方法

所有入組患者于放射治療前，采集空腹靜脈血3 mL，并置于無菌無抗凝管中，室溫靜置30 min后，1500 γ·min-1離心10 min，分離血清。采用電化學(xué)發(fā)光免疫方法對血清中CEA、NSE、CA125進(jìn)行檢測。

患者均采用調(diào)強(qiáng)放射性治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)。放療過程中，患者行仰臥姿勢，且保持雙臂交叉于頭部上方。采用塑膜固定方式，對患者頭部、頸部、肩部或體部進(jìn)行固定，以層厚3～5 mm的照射強(qiáng)度從下頜骨至肝臟下緣進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描模擬定位。待掃描完畢后，依據(jù)Precise Plan計(jì)劃系統(tǒng)顯示圖像，勾畫患者腫瘤靶區(qū)、CT短徑大于1 cm的淋巴結(jié)及危及器官。以勾畫出的肺內(nèi)原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)為基線，向肺部外放6～8 mm，同時(shí)向受侵淋巴結(jié)外放5～6 mm，勾畫臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)。再以CTV勾畫線作為基線繼續(xù)向外放5～8 mm，勾畫出計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume，PTV)，同時(shí)對正常組織進(jìn)行勾畫。所有患者均以400 cGy/min的劑量，6MV的X射線對勾畫靶區(qū)進(jìn)行照射[5]。

1.3 療效評估

短期有效率(response rate，RR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評估并記錄兩組患者化療后不同轉(zhuǎn)歸的例數(shù)，包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病變穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。分別計(jì)算兩組患者的RR(公式1)和DCR(公式2)：RR=(NCR+NPR)/NT×100%(公式1)；RDC=(NCR+NPR+NSD)/NT×100%(公式2)。

其中RR為短期有效率，RDC為疾病控制率，NCR為完全緩解例數(shù)，NPR為部分緩解例數(shù)，NSD為病變穩(wěn)定例數(shù)，NT為總例數(shù)。

1.4 隨訪

對所有入組患者進(jìn)行隨訪記錄，所有患者放療結(jié)束后的第一年，每3個(gè)月進(jìn)行一次門診隨訪；第二年和第三年，每6個(gè)月進(jìn)行一次門診隨訪。隨訪內(nèi)容主要包括：胸腹CT掃描，再次依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)病灶進(jìn)行評估[6]；CT和顱腦MR檢查，確定腦轉(zhuǎn)移情況；血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、NSE、CA125)檢測，并采用定量PCR技術(shù)對EGFR、K-Ras及ALK基因突變情況進(jìn)行檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS Statistics 19(SPSS Inc.Chicago,Illinois)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。術(shù)后生存分析，包括總生存率(overall survival,OS)，無進(jìn)展生存率(progress-free survival,PFS)，腦轉(zhuǎn)移率均采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析；腦轉(zhuǎn)移高危因素單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素預(yù)后分析采用Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析

160例NSCLC患者中，最長隨訪時(shí)間為41.7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為27.6個(gè)月(11.2～39.7個(gè)月)。至隨訪結(jié)束，共有49例(30.63%)患者存活，中位生存期為14.8個(gè)月，1年OS為63.75%(102/160)，3年OS為31.88%(51/160)。1年P(guān)FS為38.12%，3年P(guān)FS為21.73%。隨訪期間，患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為41例(25.63%)，其中經(jīng)CT掃描診斷患者為15例，經(jīng)顱腦MR診斷患者為26例。僅存在腦轉(zhuǎn)移患者23例，腦轉(zhuǎn)移伴其他部位發(fā)生轉(zhuǎn)移患者18例。

2.2 不同腫瘤分期腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物水平變化

放療前腦轉(zhuǎn)移患者的CEA、NSE、CA125水平明顯高于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移NSCLC 患者，且差異顯著(P<0.05)(表2)。化療后，不同腫瘤標(biāo)志物水平變化各異。其中，腦轉(zhuǎn)移患者CEA和NSE水平隨著腫瘤分期的升高而增加(P<0.05)，CA125水平在不同腫瘤分期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者間無明顯差異(P>0.05)(表3)。

表2 發(fā)生和未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者放療前腫瘤標(biāo)志物水平

表3 不同腫瘤分期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物水平

注：與Ⅲa、T1、N0期相比，※為P<0.05。

2.3 NSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移高危風(fēng)險(xiǎn)因素分析

Log-rank檢驗(yàn)單因素分析顯示：性別(女)、年齡(小于60歲)、病理類型(腺癌)、吸煙史(有)、EGFR、K-Ras及ALK基因(突變)、放療前腫瘤標(biāo)志物高水平(CEA、NSE、CA125)、腫瘤分期水平高(T3、T4、N3)是NSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移的高危因素(P<0.05，表4)。多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示:年齡(小于60歲)、病理類型(腺癌)、CEA>10ng/ml、NSE>18 ng/ml仍然是NSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移的高危因素(P<0.05)(表5)。

表4 腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析/%

表5 腦轉(zhuǎn)移多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析

2.4 腦轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量分析

從高危風(fēng)險(xiǎn)因素分析得出，存在不同個(gè)數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)因素對發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率及腦轉(zhuǎn)移患者的生存率有影響。隨著風(fēng)險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的增加，NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著升高，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)因素大于3個(gè)時(shí)，3年NSCLC 患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于68.72%。此外，隨著風(fēng)險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)增加，NSCLC 患者的中位生存時(shí)間發(fā)生明顯下降，其中存在0個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中位生存時(shí)間為14.7個(gè)月，存在3個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因素患者的中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

從入組患者基本資料得出，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者腺癌所占比例56.10%(23/41)，均明顯高于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移NSCLC 患者15.13%(18/119)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為10.7個(gè)月，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為15.4個(gè)月。兩者1年OS比較無明顯差異，但3年OS分別為19.7%和34.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

在我國惡性腫瘤發(fā)生率中，肺癌位居首位，尤其是NSCLC，其約占肺癌類型的80%。多數(shù)NSCLC患者早期癥狀不明顯，一旦確診后已到達(dá)中晚期[1]。腫瘤部位轉(zhuǎn)移是NSCLC預(yù)后不佳的主要原因，其中腦轉(zhuǎn)移的致死率最高[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，合并腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的NSCLC患者，其5年存活率低于15%，對患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[7]。盡管聯(lián)合化療已經(jīng)廣泛的用于中晚期NSCLC患者的治療中，但是腦轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，治療手段非常有限。由于血腦屏障的存在，NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶對化療藥物的反應(yīng)率不高，使得腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的預(yù)后更差[8]。預(yù)防性腦照射也并未改善患者的預(yù)后生存。此外，全腦放療造成的神經(jīng)毒性及對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷過大，限制了其臨床應(yīng)用[3]。因此，針對中晚期NSCLC患者需要尋找腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，從而提前制定預(yù)防策略。

既往研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移高危因素與年齡及非鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，無論單因素分析還是多因素分析，年齡<60歲和病理類型(腺癌)均為NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，年輕患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，年齡越大，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)下降。年齡與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制并不明確，有研究認(rèn)為血管微環(huán)境及內(nèi)皮生長因子與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)[9]。腺癌在NSCLC中的比例并不高，但在腦轉(zhuǎn)移患者中的比例較高。相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，腺癌占比高于50%以上[10]。本研究中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者腺癌所占比例56.10%(23/41)均明顯高于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移NSCLC 患者15.13%(18/119)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腺癌作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因素并不像年齡<60歲明確，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)鱗癌也是風(fēng)險(xiǎn)因素之一。這可能與腫瘤異質(zhì)性存在一定關(guān)系。

隨著分子生物學(xué)檢測的發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物檢測越來越多的應(yīng)用于腫瘤篩查中，對患者的預(yù)后判斷起到了重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物與NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移存在一定的關(guān)聯(lián)性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NSE和CA125水平升高是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。龔青紅等發(fā)現(xiàn)，CEA水平在腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者中的水平明顯高于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者[4]。這與本研究結(jié)果略有不同。本研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，放療前CEA、NSE、CA125腫瘤標(biāo)志物水平升高與NSCLC腦轉(zhuǎn)移呈顯著相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，CEA>10 ng/ml、NSE>18 ng/ml是NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的高危因素。CEA與NSCLC復(fù)發(fā)關(guān)系密切，CA125半衰期短且代謝快，且在NSCLC中表達(dá)較多，常被用于肺癌療效的輔助監(jiān)測中[11]。因此，兩者作為腦轉(zhuǎn)移的高危指標(biāo)因素能夠更好的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)。在既往研究中，NSE升高也被認(rèn)為是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的高危因素之一。NSE在多因素分析中，并沒有成為腦轉(zhuǎn)移的高危因素，可能是由于腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的NSE表達(dá)差異引起[12]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期狀態(tài)與NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移相關(guān)，T、N分期越晚，患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大[13-15]。本研究中發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者CEA和CA125水平隨著腫瘤分期的升高而增加。在單因素和多因素分析中，兩個(gè)腫瘤標(biāo)志物水平均作為腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因素。因此，在臨床隨訪和治療中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注腫瘤分期晚患者的高危因素指標(biāo)。本研究中發(fā)現(xiàn)，高危因素的數(shù)目不同，對腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后生存影響明顯。相比未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間和三年OS明顯降低(P<0.05)。隨著高危風(fēng)險(xiǎn)因素的增加，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯升高，且存在存在3個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因素患者的中位生存時(shí)間僅為11.3個(gè)月。這表明，在臨床治療中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)因素高的NSCLC患者，如果患者沒有發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其預(yù)后生存會(huì)得到延長。然而，本研究也存在一定的缺陷，比如樣本量不充足可能會(huì)對結(jié)果造成一定的偏差；隨訪時(shí)間的局限性，可能會(huì)造成腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間偏差。

總之，腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的預(yù)后生存低于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者。臨床治療中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注年齡(小于60歲)、病理類型(腺癌)、CEA和NSE高水平四種腦轉(zhuǎn)移的高危因素。