腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療復(fù)發(fā)再行手術(shù)治療的臨床分析

周 晗 汪 逵 鄧民強

腦膠質(zhì)瘤是原發(fā)惡性腦腫瘤，致死率高，復(fù)發(fā)是降低預(yù)后甚至引起死亡的直接因素。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的主要因素是膠質(zhì)瘤干細胞，因此推薦將其作為再手術(shù)價值評估的參考指標[1]。分析再手術(shù)后患者預(yù)后質(zhì)量的相關(guān)因素能指導(dǎo)今后手術(shù)的改進。本研究采用分析復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤影像學(xué)特征，并行黃熒光顯微鏡手術(shù)，分析預(yù)后，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入研究小組所在醫(yī)院2014年1月至2015年7月期間收治的原發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療復(fù)發(fā)再行手術(shù)治療患者共32例。男性21例，女性11例；年齡(21～69)歲，平均(57.23±2.98)歲；病變部位：丘腦1例，島葉4例，頂葉4例，顳葉10例，額葉13例；病理類型：膠質(zhì)母細胞瘤7例，星形細胞瘤25例；患者有不同程度頭痛、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、行走不穩(wěn)、不完全失語等癥狀。納入條件[2-3]：家屬及患者均簽署知情同意書；臨床資料齊全；完成隨訪；經(jīng)CT、MRI等檢查確診的復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤。復(fù)發(fā)診斷標準[4]：出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤處或其周圍2 cm范圍內(nèi)，復(fù)發(fā)時間為首次切除至定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)的間隔時間，再次手術(shù)術(shù)后病理結(jié)果確認復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤。

1.2 影像學(xué)特征

病變邊界模糊，范圍大，以彌散性浸潤生長為主；累積腦組織有腦溝消失或變淺現(xiàn)狀、腦室縮小現(xiàn)象和腦組織腫脹現(xiàn)象；頭顱CT下病灶呈彌漫性密度影或稍低密度影；MRI下雙側(cè)大腦半球表現(xiàn)為對稱的彌漫性高信號灶，T1WI上出現(xiàn)低信號或等信號，病灶區(qū)無強化表現(xiàn)。其中4例有病變周圍輕度增強或周圍溝裂內(nèi)線裝增強；11例患者MRI下可見血管強化、腦膜強化影，提示腫瘤浸潤至血管和腦膜。

1.3 首次手術(shù)情況

首次手術(shù)術(shù)前病例分級為Ⅰ級10例，Ⅱ級11例，Ⅲ級7例，Ⅳ級5例。其中22例行全切除術(shù)，10例行次全切除，術(shù)后行常規(guī)放化療。

1.4 方法

在黃熒光下行顯微外科手術(shù)治療，術(shù)前行熒光素鈉皮試，稀釋0.5 ml熒光素鈉至5 ml完成靜脈推注，皮試陰性可行手術(shù)，稀釋5 ml熒光素鈉為熒光素鈉液(20%)，按5～10 mg/kg行靜脈滴注，使用熒光顯微鏡觀察，剪開硬膜調(diào)至熒光模式，可見腫瘤實質(zhì)部位有黃綠熒光腫瘤，周圍為淡黃色，若患者出血則調(diào)至普通光模式，將染色腫瘤切除后調(diào)至普通光模式，在保護神經(jīng)功能前提下爭取顯微鏡下最大限度切除復(fù)發(fā)腫瘤組織，關(guān)閉顱腔行常規(guī)治療。術(shù)中取標本組織行石蠟包埋，制作切片，厚度為3 mm，用胰蛋白酶消化后將一抗CD133、Nestin滴入，孵育后架二抗IgG-RNITC、IgG-FITC；經(jīng)DAPI復(fù)染細胞核，置入熒光鏡下觀察。陽性判斷方法[5]：胞漿為綠熒光則Nesin為陽性；細胞膜或細胞質(zhì)為紅熒光則CD133為陽性；若為黃熒光且出現(xiàn)藍色細胞核則CD133/Nestin為陽性，由同一閱片師完成以上操作。

1.5 觀察指標

對比兩次手術(shù)KPS分值[5](分值越高越好)、腫瘤體積、CD133/Nestin陽性表達；記錄手術(shù)結(jié)果；隨訪24個月左右記錄生存率，對比不同切除方式、腫瘤體積、術(shù)前KPS分值、間隔手術(shù)時間患者生存期。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 首次手術(shù)與再次手術(shù)各指標比較

KPS評分、腫瘤體積及腦膠質(zhì)瘤干細胞標記物CD133/Nestin陽性對比與首次手術(shù)相比，再次手術(shù)腫瘤體積小，KPS評分高，CD133/Nestin陽性率高，P<0.05，見表1。

表1 兩組各指標比較

2.2 再次手術(shù)結(jié)果

32例患者再次手術(shù)距首次手術(shù)時間為(5～15)個月，平均(9.45±1.50)個月。再次手術(shù)切除方式：全切除術(shù)者共25例，次全切除術(shù)者共7例。術(shù)后治療：術(shù)后采用伽馬刀立體定向放療共23例，術(shù)后僅行Ommaya囊間質(zhì)化療者共9例。

2.3 隨訪結(jié)果

32例患者平均隨訪時間為(24.52±0.41)個月， 半年生存率為96.88%(31/32)；1年生存率為81.25%(26/32)；2年生存率為46.88%(15/32)。

2.4 再手術(shù)生存期對比

術(shù)前KPS分值≥70分、全切除、腫瘤體積<50 cm、再手術(shù)與首次手術(shù)間隔時間≥1年的患者再手術(shù)后生存期更高，P均<0.05，見表2。

表2 患者再手術(shù)生存期對比

2.5 再手術(shù)預(yù)后多因素COX回歸分析

經(jīng)COX回歸分析發(fā)現(xiàn)：切除方式、腫瘤體積及術(shù)前KPS分值與預(yù)后相關(guān)，腫瘤體積≥50 cm、KPS<70分是生存期短的獨立危險因素，P<0.05，見表3。

表3 COX回歸分析結(jié)果

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是較常見的腦惡性腫瘤，表現(xiàn)為浸潤生長，手術(shù)仍然是治療該病的主要方法，隨著顯微技術(shù)的進步使提高了手術(shù)效果，但顯微手術(shù)在組織全切除上有一定難度，因此術(shù)后需要給予放化療治療，以促進腫瘤細胞凋亡或直接殺傷腫瘤細胞，使殘留腫瘤細胞增殖可能性降低，但即使如此也難以避免復(fù)發(fā)，這使腦膠質(zhì)惡性腫瘤成為神經(jīng)外科治療難題[6-7]。本研究共收集32例術(shù)后放化療后復(fù)發(fā)的腦惡性膠質(zhì)瘤，分析其臨床資料發(fā)現(xiàn)首次術(shù)后短期CT和MRI下并無復(fù)發(fā)跡象或殘留腫瘤，但隨時間推移出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。提示有部分腫瘤細胞未被放化療殺傷。關(guān)于腦惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后是否有必要再行手術(shù)治療一直存在爭議。不支持再手術(shù)治療的研究者主要觀點為：惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險極高，即使行手術(shù)和放化療也無法阻擋復(fù)發(fā)，再手術(shù)治療不僅無法避免復(fù)發(fā)，還會耽誤挽救時間，增加患者機體痛苦、精神負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)[8-9]。支持再手術(shù)的研究者認為行醫(yī)需要堅持以人為本原則，盡力拯救生命，發(fā)揮職業(yè)道德，應(yīng)積極行再手術(shù)治療延長患者生存期限[10]。本次32例患者6個月生存率為96.88%、12個月生存率為81.25%，24個月生存率為46.88%，與李勝斌等[11]研究者報道的無再手術(shù)24個月生存率(12.01%)有顯著差異。

通分析本研究結(jié)果，筆者支持對部分患者再手術(shù)治療，以下是再手術(shù)治療的意義分析：①本研究發(fā)現(xiàn)，與首次手術(shù)相比CD133/Nestin陽性率高，P<0.05。CD133/Nestin是膠質(zhì)瘤干細胞重要標志物，而膠質(zhì)瘤干細胞在腦膠質(zhì)瘤組織中有表達，被研究者們證實是膠質(zhì)瘤惡性生物行為的誘導(dǎo)因素，是腦腫瘤復(fù)發(fā)的主要危險因素[12]。本次研究中再手術(shù)患者首次手術(shù)有大量CD133/Nestin陽性表達，成為復(fù)發(fā)高風(fēng)險因素。再次手術(shù)后CD133/Nestin陽性表達較首次手術(shù)低，提示再次手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，有必要給予再手術(shù)治療。②本研究中，再次手術(shù)后患者KPS評分較首次手術(shù)后KPS評分高，P<0.05。KPS評分是評估患者機體功能狀態(tài)的常用工具，在國際范圍廣泛應(yīng)用。李鑫等[13]研究者指出，術(shù)后KPS及術(shù)前KPS評分與腦腫瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量和生存期限有關(guān)，腦腫瘤患者術(shù)前KPS評分≥70分的患者術(shù)后生活質(zhì)量分值及1年生存率較<70分組高，P均<0.05。本研究經(jīng)COX歸回分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前KPS<70分是腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療復(fù)發(fā)再手術(shù)生存期短的獨立危險因素。因此對于術(shù)前KPS評分≥70分的復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤患者可以考慮再手術(shù)治療以延長生存期。③再次手術(shù)患者腫瘤體積小較首次手術(shù)時小，P均<0.05。本研究回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤體積≥50 cm3是生存期短的獨立危險因素，P均<0.05，術(shù)前腫瘤體積<50 cm3的患者術(shù)后生存期可達到(18.01±1.52)個月。因此對腫瘤體積<50 cm3的患者可考慮再手術(shù)。根據(jù)其它研究者研究成果及本文成果，筆者認為腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療復(fù)發(fā)者可再手術(shù)，以下患者可從中獲益[14-15]：①手術(shù)顱骨窗外凸、顱內(nèi)壓增高、明顯的神經(jīng)系體征；②原術(shù)區(qū)高密度影，腦組織、囊性占位、腫瘤向顱骨窗外突出或腦水腫嚴重；③年齡較低，身體狀況良好，無重要臟器損傷；④術(shù)前KPS評分≥70分，腫瘤<50 cm3。⑤患者能耐受再手術(shù)痛苦并具備經(jīng)濟能力。

綜上，再次行顯微手術(shù)治療可用于部分腦惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者中，降低腦膠質(zhì)瘤干細胞標志物水平，延長生存期限，對改善患者生存質(zhì)量有重要意義；對術(shù)前KPS分值過低，腫瘤多大的患者應(yīng)慎重選擇再手術(shù)。