紫杉醇和順鉑腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹腔積液的療效與安全性研究

易成文 朱培霞 董志成

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤，大多數患者為隱匿性發病，約有70%的患者在確診時已屬中晚期，并可能擴散到腹腔，引發惡性腹腔積液。有研究表明[1-2]，根據國際婦產科聯盟分期(FIGO)標準，惡性腹腔積液在Ⅰ期～Ⅱ期患者中的發生率約為17%，而在Ⅲ期～Ⅳ期患者中的發生率則可高達89%。惡性腹腔積液在治療過程中不僅增加了手術的難度，同時也降低了常規術后化療的效果。因此臨床對于該類患者的治療積極控制腹腔積液顯得尤為重要。腹腔穿刺腹腔積液引流后灌注化療藥物是目前用于惡性腫瘤腹腔積液患者的主要手段，雖然相比傳統的腹腔穿刺引流效果更佳，但依然存在效果持續時間短、易復發以及需要反復穿刺等不足。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)是近年來新興的腹腔惡性腫瘤治療手段，對于腹腔惡性腫瘤腹腔轉移及其并發的惡性腹腔積液的臨床療效顯著[3]。為進一步證實HIPEC治療方案對卵巢癌腹腔積液患者的臨床療效，本研究對實施紫杉醇和順鉑腹腔熱灌注化療以及同期采用同一化療方案聯合腹腔穿刺患者的臨床資料進行回顧性分析。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用非隨機對照試驗方法，選取2015年7月至2017年5月采用紫杉醇和順鉑腹腔熱灌注化療的42例卵巢癌并發腹腔積液患者為觀察組，同期采用同一化療方案聯合腹腔穿刺抽腹腔積液治療的38例同病患者為對照組。2組患者在年齡、性別、分期、腹腔積液量、KPS評分等基線資料上盡量匹配(表1)。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②經病理學或細胞學檢驗以及B超診斷確診為卵巢癌合并腹腔積液，腹腔積液≥5 cm；③KPS評分≥60分；④符合全身化療指征，并自愿接受一線化療方案；⑤預計生存期>4周；⑥治療前簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者；②具有化療禁忌證者；③4周內有放化療、靶向治療史者；④具有腸梗阻、腹腔粘連、腹腔感染等影響腹腔化療的疾病者；⑤伴有骨髓功能、循環系統功能異常者；⑥伴有出血性疾病者；⑦未完成治療、自愿中斷治療、治療過程中不能耐受不良反應者或病逝者。

1.3 治療方法

2組患者均采用同一化療方案，即第1天紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，第2天順鉑100 mg/m2腹腔灌注，灌注前給予充分水化、利尿等支持治療，第8天紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注，灌注前給予地塞米松、苯拉海明預處理。對照組患者在B超引導下于腹腔積液最深處進行穿刺置中心靜脈導管引流腹腔積液，盡可能引流干凈，以溫生理鹽水1 000 ml溶解化療藥物進行腹腔灌注，囑灌注后6 h內每30 min變換1次體位。觀察組患者則在B超引導下分別于中下腹左、右兩側適合的部位行腹腔穿刺置中心靜脈導管引流腹腔積液，盡可能引流干凈后將兩側引流管與熱循環灌注儀器相連接，根據患者的情況注入1 500～4 000 ml的溫生理鹽水，調節入體溫度43 ℃～44 ℃，出體溫度40 ℃～41 ℃，循環速度90～180 ml/min，持續時間60～90 min。排出灌注液，以溫生理鹽水1 000 ml溶解化療藥物后進行腹腔灌注，囑灌注后6 h內每30 min變換1次體位。灌注前均給予托烷司瓊2 mg靜脈滴注止吐，過程中監測患者生命體征，灌流是否通暢，灌注后24 h引流出灌注液。治療過程中均給予常規止吐、保肝等對癥治療。21 d為1個周期，完成4～6個周期后對臨床效果進行評估。

1.4 觀察指標

(1)近期療效：患者于每次治療前和治療后4周采用B超檢測腹腔積液量，以液體暗區最大深度作為評定標準，≥12 cm為Ⅳ級，8～12 cm為Ⅲ級，5～8 cm為Ⅱ級，1～5 cm為Ⅰ級，≤1 cm為0級。根據世界衛生組織(WHO)腹腔B超液性暗區深度減少范圍進行評價，Ⅳ級、Ⅲ級降至Ⅰ級或0級～Ⅱ級降至0級且腹腔積液持續消失4周以上為完全緩解(CR)，Ⅳ級降至Ⅲ級或Ⅲ級降至Ⅱ級或Ⅱ級降至Ⅰ級且腹腔積液減少≥50%持續4周以上為部分緩解(PR)，無明顯變化/腹腔積液減少量<50%或腹腔積液增加≤25%持續4周以上為病情穩定(NC)，腹腔積液評級上升或腹腔積液增加量>25%為病情進展(PD)，總有效(ORR)=CR+PR。(2)引流情況：對2組患者除灌注治療外的腹腔引流次數、治療前后流速變化進行比較，流速=腹腔積液引流量/引流時間。(3)不良反應：根據WHO“抗癌藥物常見不良反應分級標準”進行評價分級。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組近期療效比較

2組治療后觀察組患者的完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)相比對照組有所增加，但差異并無統計學意義(P>0.05)；但觀察組病情穩定(NC)、病情進展(PD)患者人數則較對照組明顯減少，且總有效人數明顯增加，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較(例，%)

2.2 2組引流情況比較

觀察組與對照組患者在引流次數上差異具有統計學意義(P<0.05)。組間比較，2組患者治療前的引流流速差異并不具有統計學意義(P>0.05)，治療后2組流速均較同組治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組相比對照組明顯降低(P<0.05)，差異均具有統計學意義。見表3。

表3 2組引流情況比較

2.3 2組治療過程中不良反應比較

2組患者治療過程中均出現Ⅰ度～Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐、疲乏和發熱，無Ⅲ度～Ⅳ度不良反應發生，觀察組另有Ⅰ度腹瀉、血壓升高以及蛋白尿各1例，但組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不良反應比較(例，%)

3 討論

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，但卻是婦科生殖系統惡性腫瘤中病死率最高的疾病，在疾病相關死亡率中位居惡性腫瘤第5位，且5年生存率不超過30%。由于卵巢癌早期診斷困難，因此約有70%的患者發現時已是晚期[4-6]。腹腔積液是中晚期卵巢癌患者常見的并發癥，大量腹腔積液可導致腹腔壓力增加，不僅可引發疼痛、呼吸困難、食欲不振等臨床癥狀，同時對于患者的生存時間也有著重要的影響。相關研究表明[7-9]，由腹腔積液所致的機械性腹脹可能引起腸梗阻，而腹腔積液中富含的蛋白質、脂溶性維生素、類胡蘿卜素等營養物質會隨著腹腔引流而流失，進而可能影響惡病質的發生，因此腹腔積液與疾病的發生、發展具有一定的相關性。目前對于卵巢癌并發腹腔積液患者的治療以減輕腹腔積液癥狀為主，傳統的重復引流雖然能有效的緩解腹腔積液癥狀，但療效維持時間短，易反復，而重復的穿刺引流則會導致大量營養物質的丟失，同時增加腸道疾病以及侵入性操作相關感染的風險，因此并不是治療該病的最佳手段。

熱療是采用物理手段對局部組織進行加熱以達到殺滅腫瘤細胞，同時避免損傷正常細胞的“綠色療法”，腹腔熱灌注療法則是在此基礎上進行局部熱療、體腔加熱的惡性腫瘤療法[10-12]。近年來的國內外研究顯示[13-15]，該療法治療惡性腫瘤可有效降低腫瘤腹膜轉移的風險，相比靜脈化療的毒副作用也有顯著減少，具有較高的臨床有效性和安全性。本研究對于采用一線化療方案紫杉醇和順鉑進行腹腔熱灌注化療和傳統灌注化療的患者進行比較發現，腹腔熱灌注化療患者臨床總有效率明顯提高，其中病情穩定患者人數相比傳統灌注化療明顯減少，且無病情進展患者。通過對治療過程中患者的引流次數和引流流速的觀察可見，腹腔熱灌注化療的42例患者中，有73.81%的患者在治療1次后未出現腹腔積液，而傳統灌注化療的38例患者中僅有26.32%的患者腹腔積液被控制，同時在治療后雖然兩組患者的引流流速均較治療前明顯降低，但腹腔熱灌注化療患者顯著優于傳統灌注化療患者，由此提示通過運用腹腔熱灌注療法治療在控制腹腔積液方面具有顯著優勢，并可有效提高臨床近期療效。在不良反應方面，2組患者均表現出了Ⅰ度～Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐、疲乏和發熱等癥狀，均無Ⅲ度～Ⅳ度不良反應發生，雖然觀察組另有Ⅰ度腹瀉、血壓升高以及蛋白尿各1例發生，但組間比較差異并不具有統計意義。

由此，本研究認為同一化療方案下腹腔熱灌注療法其熱效應可有效增強其藥物對腫瘤細胞的滅活作用，并可能以此達到降低腹腔積液的再發，進而提高對卵巢癌腹腔積液患者的近期療效，并具有一定的安全性。