高強度聚焦超聲治療變應性鼻炎的效果及其對患者機體免疫功能的影響

邱文濤 陳相偉

[摘要]目的 研究高強度聚焦超聲 （HIFU）治療變應性鼻炎（AR）的臨床效果及其對患者白介素2（IL-2）、IL-4、IL-10、γ-干擾素（IFN-γ）及組胺含量的影響。方法 選取2013年6月～2016年12月在潮州市中心醫院耳鼻咽喉科就診的AR患者50例為研究組，同期選取30例健康體檢者為對照組。比較研究組患者治療前、治療后6個月的癥狀評分、鼻阻力測定結果，同時比較研究組患者治療前及治療6個月后與對照組患者的IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ及組胺含量。結果 研究組患者治療后6個月的各癥狀評分與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。療效指數顯示，治療后6個月，顯效38例，有效8例，無效4例，總有效率為92.0%。研究組患者治療后6個月的Reffin、Reffex、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05）。研究組患者治療前及治療后6個月的IL-4、IL-10、組胺含量明顯高于對照組，IL-2、IFN-γ含量明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組患者治療后6個月IL-4、IL-10、組胺含量明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 HIFU治療變應性鼻炎可改善患者的鼻黏膜反應性及超敏狀態，具有較好的臨床效果。

[關鍵詞]高強度聚焦超聲；變應性鼻炎；臨床效果；免疫功能

[中圖分類號] R765.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（b）-0017-04

Effect of high-intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis and its influence on immune function in patients

QIU Wen-tao CHEN Xiang-wei

Department of Otolaryngology， Chaozhou Central Hospital， Guangdong Province， Chaozhou 521000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of high intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis and its influence on the IL-2， IL-4， IL-10， IFN-γ and histamine content. Methods Fifty patients with AR treated by Otolaryngology Department of Chaozhou Central Hospital from June 2013 to December 2016 were selected as the research group and 30 healthy people were selected as the control group at the same period. The symptom score， the results of the nasal resistance before and 6 months after treatment in patients of the research group were compared， while the IL-2， IL-4， IL-10， IFN-γ and histamine content in the research group before treatment and after 6 months treatment were compared with those in the control group. Results Each symptom score before treatment and after 6 months treatment in the research group were compared with significant differences （P<0.05）. The efficacy index showed that 38 cases were effective at 6 months after treatment， 8 cases were effective and 4 cases were ineffective， and the total effective rate was 92.0%. The Reffin， Reffex， VRin and VRex in the study group after 6 months treatment were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. The IL-4， IL-10， histamine content before and 6 months after treatment in the study group were significantly higher than those in the control group， while the IL-2 and IFN-γ content in the study group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The IL-4， IL-10 and histamine content 6 months after treatment in the study group were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the IL-2 and IFN-γ content 6 months after treatment in the study group compared with those before treatment （P>0.05）. Conclusion High intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis can improve nasal mucosa responsiveness and hypersensitivity in patients with a better clinical effect.

[Key words] High intensity focused ultrasound； Allergic rhinitis； Clinical effect； Immune function

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）為易感人群接觸變應原后，體內免疫球蛋白介導后在鼻黏膜發生的變態反應；主要表現為鼻癢、鼻塞、發作性噴嚏、清鼻涕[1]。AR在我國發生率較高，為耳鼻喉科常見病之一。AR的發病機制主要為變應原和肥大細胞表面抗體相結合，使肥大細胞脫顆粒而釋放炎性介質，導致超敏反應性炎癥發生[2]。針對AR的治療，目前主要有加強體質、遠離過敏原、規范的藥物治療、免疫療法、手術治療等，但因過敏原種類繁多，檢測局限而無法全覆蓋所有過敏原[3]；藥物治療為目前臨床較廣泛應用的方法，但因部分患者的依從性差，使癥狀持續存在而導致治療效果不佳[4]；目前手術治療主要有激光、微波、射頻，但手術治療可損傷鼻黏膜上皮。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）為我國研發的基于超聲的無創性外科技術，該技術可利用超聲良好的能量聚集性、沉積性及組織穿透性，將能量集中于鼻黏膜下層，進行精確無創地治療[5]。本研究就HIFU治療AR的臨床效果及其對患者白介素2（IL-2）、IL-4、IL-10、γ-干擾素（IFN-γ）及組胺含量的影響進行研究，以探討HIFU治療AR的可行性。

1資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2013年6月～2016年12月在我院就診的AR患者50例為研究組，診斷均符合2015美國耳鼻咽喉頭頸外科學會新近發布的關于AR的臨床實踐指南[6]，所有患者均為中-重度持續性AR患者，接受HIFU治療，其中男23例、女27例；年齡20～49歲，平均（39.1±6.7）歲；病程2.6～8.1年，平均（5.4±2.5）年；同期隨機選取30例健康體檢者為對照組，其中男14例，女16例；年齡22～21歲，平均（37.2±5.6）歲。兩組研究對象的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究經相關醫學倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準

納入標準：①半個月內未患感冒，未服用抗感冒藥物；②3個月內未行激素、抗組胺、物理治療、免疫治療等；③無結腸炎、類風濕性關節炎、過敏性皮炎、過敏性紫癜、過敏性哮喘等自身免疫性疾病及變態反應性疾病。

排除標準：①合并急性呼吸道感染；②合并急、慢性鼻炎、鼻竇炎，中-重度鼻中隔偏曲，鼻息肉；③既往有下鼻甲切除術；④月經期、備孕、妊娠、哺乳期婦女；⑤嚴重肝腎功能不全；⑥合并嚴重心、腦血管疾病；⑦未能控制的高血壓、糖尿病；⑧依從性差，不能按時隨訪者。

1.3方法

研究組患者予CZB型聚焦超聲鼻炎治療儀（重慶海扶醫療科技股份有限公司）治療。囑患者半臥位，用1%鹽酸麻黃堿滴鼻劑（天津金虹勝利藥業有限公司，國藥準字H12020851）噴鼻后使鼻腔黏膜收縮，用鼻內鏡明視，取1%丁卡因（浙江九旭藥業有限公司，國藥準字H20040583）對雙側鼻腔表面進行麻醉2次，每次約10 min；用HIFU治療頭對下鼻甲進行掃描：Ⅲ檔、2 mm/s掃描速度、1～2 mm掃描線間距、時間250 s，對鼻中隔、沿篩前神經分布區進行掃描：Ⅲ檔、4 mm/s掃描速度、1～2 mm掃描線間距、單側時間共280 s。治療后以布地奈德鼻噴霧劑（阿斯利康，規格：64 μg/噴，國藥準字J20090079）和復方薄荷腦鼻用吸入劑[曼秀雷敦（中國）藥業有限公司，國藥準字H20030077]交替滴鼻，減輕鼻黏膜水腫；用0.9%氯化鈉注射液沖洗鼻腔2周，并清除鼻腔分泌物，以防鼻腔黏膜組織粘連。

1.4觀察指標及評價標準

1.4.1癥狀評分 于治療前及治療后6個月對患者進行臨床癥狀評分，依據視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS）[7]評定：讓患者對鼻癢、流涕、鼻塞、噴嚏、流淚、眼癢、腫脹、充血這8個癥狀用VAS法評分，選取0～10 cm長的標尺對各癥狀進行相應標注，“0”為無癥狀、“10”為癥狀極重，患者依據自身癥狀，作出相應評分。

1.4.2臨床療效 采用療效指數評定，療效指數=（治療后分值-治療前分值）/治療前分值×100%，>65%為顯效，25%～65%為有效，<25%為無效。總有效率=（顯效+有效） 例數/總例數×100%。

1.4.3鼻阻力測定 采用HRR2鼻阻力計測定研究組患者治療前及治療后6個月的4項鼻阻力指標：呼氣和吸氣的有效阻力、呼氣和吸氣的頂點阻力（VRex），囑患者進行5～6次深呼吸，得到對應壓力-流速曲線，選取單側吸氣有效阻力（Reffin） 、單側呼氣有效阻力（Reffex）、吸氣頂點阻力（VRin）、呼氣頂點阻力（VRex）。

1.5免疫學指標檢測

分別于治療前和治療后6個月對所有患者行靜脈血采集，每次約5 ml、離心、沉淀、取血清，采用ELISA法檢測IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ含量（試劑盒提供者：北京普爾偉業生物科技有限公司），并測定外周血中組胺含量。

1.6統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據，計量資料用x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究組患者治療前后的臨床效果評價

研究組患者在HIFU治療后2周內，均可出現鼻塞、流涕、鼻腔分泌物增多等癥狀，2周后鼻癢、噴嚏、鼻塞、流涕等癥狀均可改善。50例患者均無鼻中隔偏曲、鼻腔粘連等并發癥。患者治療后6個月的各癥狀評分與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。療效指數顯示，治療后6個月，顯效38例，有效8例，無效4例，總有效率為92.0%。

2.2研究組患者治療前后患者鼻阻力測定結果的比較

研究組患者治療后6個月的Reffin、Reffex、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05）（表2）。

2.3 IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ及組胺含量的比較

研究組患者治療前及治療后6個月的IL-4、IL-10、組胺含量明顯高于對照組，IL-2、IFN-γ含量明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的IL-4、IL-10、組胺含量較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3 討論

AR是由免疫蛋白所介導的變態反應炎癥，其發病主要由變應原、免疫球蛋白（IgE）、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、組胺及其受體參與，其發病過程主要為IgE的產生、變應原的激發、癥狀的引出。國外許多研究發現，AR為Th1、Th2細胞間的免疫反應失衡，以鼻腔黏膜Th2細胞免疫反應為主，主要免疫病理學特點是表達Th2細胞因子的細胞大量浸潤在鼻黏膜組織[8-9]。

HIFU是將體外超聲波通過超聲治療儀聚焦在治療靶點，快速升高治療溫度將其聚焦在治療部位。該技術在腫瘤疾病治療中取得了較好的效果，且被廣泛推廣于臨床[10]。對于HIFU治療AR，亦是通過超聲特有的聚焦性及滲透性特點，使能量穿過鼻黏膜上皮層及基底膜層，定向聚焦在鼻黏膜下層（含大量的漿液及漿液粘液性腺體、免疫細胞、豐富血管網及神經），通過熱效應、機械效應及空化效應而在鼻黏膜下層形成點狀散在凝固性壞死[11-12]。壞死可致：①鼻黏膜基礎的病理生理學被破壞，使肥大細胞脫顆粒被抑制，細胞因子及炎癥介質減少產生，而抑制變態反應[5，13]；②AR的發生機制同鼻黏膜神經興奮性增高有關，HIFU治療能破壞鼻黏膜下層分布的副交感神經節細胞及纖維，降低膽堿能神經興奮性，減少血管擴張及腺體分泌，改善患者的鼻癢、噴嚏[5，14]；③因血管對超聲作用的反映閾值偏低，HIFU會使血管內皮細胞被破壞，形成血栓阻塞血管而減少滲出[15]；④HIFU能破壞鼻黏膜下層的腺體，使腺體分泌功能降低；⑤HIFU還能選擇性地使鼻副交感神經纖維作用被破壞，而減輕血管擴張、減少腺體分泌。本研究中，研究組患者在HIFU治療后2周內，均可出現鼻塞、流涕、鼻腔分泌物增多等癥狀，2周后鼻癢、噴嚏、鼻塞、流涕等癥狀均可改善。50例患者均無鼻中隔偏曲、鼻腔粘連等并發癥，患者治療后6個月的各癥狀評分與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。療效指數顯示，治療后6個月，顯效38例、有效8例、無效4例，總有效率為92.0%。

鼻阻力測定結果為評價鼻通氣功能的有效指標，4項鼻阻力測定得到了國際鼻氣道客觀評估標準化委員的認可，該方法是將人正常呼吸周期根據壓力差和流速分為4個階段：吸氣上升、下降階段，呼氣上升、下降階段；Reffin為鼻壓力差有效值和流速有效值之平均值，再除以時間段數目；VRin為氣流達最大時候的阻力[16-17]。本研究結果顯示，研究組患者治療后6個月的Reffex、Reffin、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05），提示AR患者存在明顯的鼻腔阻力增高情況，而通過HIFU治療后6個月鼻腔阻力明顯降低，提示HIFU治療有效。

Th1細胞主要產生細胞因子IL-2、IFN-γ；Th2細胞主要產生IL-4、IL-10，通常在超敏反應性疾病（如過敏性哮喘）中，其表達含量升高。IL-4能促進活化的B淋巴細胞分泌IgE，以介導變態反應，且能促進Th2細胞分化而抑制Th1細胞的增殖和免疫應答[18]。IL-10也能促進B淋巴細胞的增殖分化而抑制Th1細胞的增殖和免疫應答，且還能與IL-4共同促進肥大細胞的增殖而利于肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等炎性介質[19]。Th1細胞反應可由IL-2、IFN-γ直觀體現，因此本研究結果中顯示，研究組患者治療前及治療后6個月的IL-2、IFN-γ含量均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Th2細胞反應可由IL-4、IL-10直觀體現；本研究中，研究組患者治療前及治療后6個月的IL-4、IL-10含量明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的IL-4、IL-10 含量均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），提示AR患者體內Thl/Th2細胞的平衡狀態被打破，Th1細胞免疫減退，而Th2細胞免疫加強。組胺是存在于肥大細胞中的炎性介質，通常在皮膚、氣道黏膜、消化道黏膜分布較多，可由肥大細胞活化、脫顆粒而釋放，是AR及其他炎癥反應的重要炎性介質之一，在AR中可致打噴嚏、鼻癢、鼻塞、流清涕等變態反應。本研究結果顯示，研究組患者治療前及治療后6個月的組胺含量明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個月的組胺含量明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。本研究因隨訪時間較短，對于HIFU遠期療效及復發情況仍需進一步長時間進行觀察、研究。

綜上所述，HIFU治療變應性鼻炎可改善患者的鼻黏膜反應性及超敏狀態，具有較好的臨床效果。

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（收稿日期：2018-02-09 本文編輯：許俊琴）