黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯合運動療法治療糖尿病周圍神經病變60例*

謝春華，宋 淵，陳興濤，劉 濤

(1.金昌市中西醫結合醫院，甘肅 金昌 737100； 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見的嚴重并發癥。DPN可引起進行性神經纖維變性，以及感覺和運動神經功能障礙，出現持續性疼痛(痛覺過敏)、感覺喪失和肢體功能障礙，晚期階段進展為肌營養不良癥[1]。有報道[2]表明：約50%的糖尿病患者在診斷后的10～20年會發生神經損傷，DPN可能會影響全球多達2.36億人。DPN癥狀在夜間加重，導致睡眠和情緒障礙，其治療不當可導致更嚴重的并發癥(糖尿病足潰瘍、感染和壞疽)。目前，DPN的治療主要有通過嚴格的血糖控制和緩解疼痛的神經病變，治療策略包括醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑、神經營養藥和鎮痛藥，均具有潛在的毒副作用和耐受性差[4]。中醫藥治療DPN的機制研究已經取得了重大進展——降低血糖、擴張血管、減輕炎癥反應，保護血管內皮、調節細胞內離子、減輕氧化應激、增加小動脈血流量，從而改善組織缺血缺氧，保護神經結構，并且還具有毒副作用小等優勢，能夠提高臨床治療的效果[5]。2016年1月—2017年2月，筆者采用黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯合運動療法治療糖尿病周圍神經病變60例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇在金昌市中西醫結合醫院就診的糖尿病周圍神經病變患者120例，采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組60例，男38例，女22例；年齡平均(65.71±7.86)歲；持續時間(6.83±6.17)年；BMI平均(24.27±2.15)kg/m2；HbA1c平均7.74%±1.65%；并發高血壓31例，冠心病17例，高脂血癥20例。對照組60例，男37例，女23例；年齡平均(64.24±7.73)歲；持續時間(6.62±5.67)年；BMI平均(24.24±2.27)kg/m2；HbA1c平均7.63%±1.72%；并發高血壓29例，冠心病19例，高脂血癥21例。兩組患者一般資料對比，差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《糖尿病周圍神經病變診斷標準》[6]。①有肢體感覺神經或運動神經病變表現；②雙側或一側踝反射減弱；③肌電圖檢查顯示異常。

2.2 中醫辨證標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣虛血瘀證診斷標準。癥狀：肢體出現無力麻木，肢體時痛，多呈刺痛或灼痛，入夜痛甚，神疲乏力倦怠，氣短懶言，自汗，舌質淡暗或有瘀點，舌下靜脈紫暗怒張，苔薄白，脈細澀。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述疾病的西醫診斷標準和中醫辨證標準； ②年齡40～70歲；③血糖控制較好，且已穩定1個月以上者；④停用原治療糖尿病神經病變藥物2周以上；⑤無慢性肝病、腎病、腫瘤等疾病史；⑥同意使用黃芪桂枝五物湯加減膠囊，按照醫囑定期治療，同意簽署知情同意書，并積極配合治療，接受隨訪。

3.2 排除病例標準

①孕期及哺乳期婦女；②病情危重，難以對藥物的有效性和安全性做出確切評價者；③拒絕隨訪者；④對試驗藥物過敏者；⑤有因其他因素引起的周圍神經病變者。

4 治療方法

兩組均接受糖尿病教育，通過飲食控制、適當運動、選用口服降糖藥或胰島素，使空腹血糖控制在8.0 mmol/L以下，糖化血紅蛋白<7.5%，并根據患者血壓和血脂情況選擇藥物，使血壓、血脂控制在正常的范圍內。

對照組給予甲鈷胺膠囊(由南京海陵藥業有限公司生產，批號 13112202，0.5 mg/粒) 0.5 mg/次，3次/d，口服；貝前列素鈉片(由北京泰德制藥股份有限公司生產，批號 083589 40 μg/片)40 μg/次，3次/d，口服。治療組在對照組治療基礎上加服黃芪桂枝五物湯加減膠囊，藥物組成：黃芪30 g，當歸15 g，桂枝20 g，紅花10 g，芍藥15 g，川芎10 g，生姜20 g，大棗5枚。由金昌市中西醫結合醫院制劑室水煎濃縮成1∶1濃度煎劑，嚴格按照制作工藝加工成膠囊，每粒含藥0.3 g，4粒/次，2次/d。同時給予運動療法：每周參加3次有氧健身操，時間從30～50 min不等，每次運動前后使用脈搏血氧儀測量血氧，并在運動中使用心率監測儀檢測心率。每次訓練前后檢查血壓，如果參加者的靜息血壓升高至接近2級高血壓水平，運動時間為10～15 min。參與者可以選擇各種有氧訓練設備，包括自行車測力計、跑步機、臥式踏步機和橢圓訓練機。有氧運動項目的頻率、強度、持續時間和進展需遵循糖尿病患者的既定指南。每個運動項目都進行5 min的短暫拉伸肌肉關節預熱期，并每周進行1次視覺足部檢查，以確保沒有發生足部潰瘍。

兩組均以2周為1個療程，共治療2個療程。

5 觀測指標

5.1 中醫臨床證候評分

按照參考文獻[8]制訂兩組治療前后中醫臨床證候評分，包括：手足麻木、肢體疼痛、手足發涼、腱反射減弱或消失、氣短、自汗、感覺障礙，合起為證候總評分。

5.2 神經肌電圖檢查

按照參考文獻[8]制訂。兩組患者治療前后采用美國Nicolet神經肌電圖儀行神經電生理檢查，測定兩側肢體的脛神經和腓總神經的感覺、運動神經傳導速度。

5.3 炎癥指標

按照參考文獻[8]制訂。觀察兩組患者治療前后血清IL-6(白介素-6)、hs-CRP(超敏C反應蛋白)、TNF-α(腫瘤壞死因子)水平的變化。檢測前抽取靜脈血10 mL，通過酶聯免疫雙抗夾心法測定，由普康達醫學生物有限公司提供試劑盒。

5.4 匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)對比

按照參考文獻[9]。采用PSQI分別對兩組患者治療前治療后1個月和2個月的睡眠質量進行評價。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]標準。痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%～<70%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70～<30%%。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經Ridit分析，u=2.01，P<0.05，差別有統計學意義。

表1 兩組糖尿病周圍神經病變患者療效對比

8.2 兩組治療前后中醫臨床證候評分對比

見表2。

表2 兩組糖尿病周圍神經病變患者治療前后中醫臨床證候評分對比 分，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組同時間點對比，##P<0.01

8.3 兩組治療前后NCV 對比

見表3。

表3 兩組糖尿病周圍神經病變患者治療前后NCV 對比

組 別例數時間脛神經腓總神經脛神經腓總神經治療組60治療前40.27±6.8538.63±6.2137.25±5.1232.75±5.73治療后46.98±6.58**##44.98±7.87**#44.75±6.73**##39.49±5.12**##對照組60治療前40.49±4.6139.74±5.2436.86±4.9733.13±4.25治療后43.76±6.52**42.58±4.31**40.95±6.55**35.28±4.73*

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，#P<0.05，##P<0.01

8.4 兩組治療前后炎癥指標對比

見表4。

表4 兩組糖尿病周圍神經病變患者治療前后炎癥指標對比

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

8.5 兩組治療前后PSQI變化對比

見表5。

表5 兩組糖尿病周圍神經病變患者治療前后PSQI變化對比

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

8.6 藥物不良反應

治療后，兩組患者的血常規、肝腎功能無明顯變化(P>0.05)。治療組出現皮膚過敏1例，胃燒灼感1例，不良反應發生率為3.33%；對照組出現皮膚過敏1例，惡心、納差1例，不良反應發生率為3.33%。兩組不良反應發生率對比，差別無統計學意義(P>0.05)。停藥后不良反應均自行消失。

9 討 論

DPN是一種慢性進行性疾病，治療目的在于改善患者生活質量和防止進一步的神經損傷和并發癥(糖尿病足潰瘍、感染和壞疽)。DPN的發病機制目前尚不十分清楚，其病理過程復雜，涉及血液流變異常，血液黏度增加，紅細胞變形能力下降，凝血系統功能亢進；同時，高糖所誘導的超氧化物表達過高，引起血管內皮功能以及血管損傷，微循環功能發生紊亂，導致神經組織缺血缺氧，引起原發性軸索變性和繼發性脫髓鞘，傳導速度減慢，軸索再生能力受損，最終造成神經病變。嚴格有效地控制血糖是治療糖尿病神經病變最為有效的治療方法，也是糖尿病神經病變治療的基礎。由于西醫治療臨床療效有限，迫切需要更安全、更有效地治療方法[10]。中醫藥治療DPN(包括中藥、針灸等)的臨床試驗研究已有報道[11]，能夠有效控制患者的臨床癥狀，改善神經傳導的速度，并且安全性高。

在古代文獻中，DPN屬于消渴變證，但沒有統一的病名，根據患者涼、麻、痛，感覺遲鈍等將其歸為“脈痹”“血痹”“痿證”等范疇。消渴日久，氣陰被耗傷，以致氣血虧虛，血脈瘀阻，從而氣不至則麻、血不榮則木。《證治要決》曰： “消渴日久，精血虧耗，可致雀盲或四肢麻木疼痛。”《圣濟總錄》載：“消渴者，久不治，則經絡壅澀，留于肌肉，變為癰疽。”黃芪桂枝五物湯是漢代張仲景在《金匱要略》中記載的經典方劑，由黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗組成，能改善氣血，促進血液暢通，促進動脈循環。其中黃芪性屬甘溫，入肺和脾兩經，有益氣固表之效，故為君藥；臣藥桂枝、芍藥養血和營，溫經通痹；佐生姜辛溫，疏散風邪；使大棗甘溫，養血益氣。諸藥合用，共奏益氣活血、滋陰清熱之效。

現代藥理研究證實：黃芪含黃芪多糖、葡萄糖醛、多種氨基酸、黃芪苷等，具有降低血糖、擴張血管、降血脂、改善微循環、抑制血小板聚集，以及抑制醛糖還原酶活性等功效，還具有抗自由基、抑制醛糖還原酶、調節神經細胞代謝等多種作用[12]。桂枝具有擴血管、抑制血小板聚集、調節血液循環、抗炎、鎮痛解痙的作用；白芍含有芍藥苷，具有鎮痛、抗缺氧、抗炎、降糖等作用；大棗有免疫興奮、抗氧化等作用；生姜能鎮痛、抗氧化、降血糖、抗炎，且對環氧合酶、脂氧合酶及血栓素β2均有抑制作用[13]。黃芪桂枝五物湯用于治療以麻木疼痛為特征的血瘀證。黃芪桂枝五物湯能夠通過作用于多個靶標發揮多種治療效果。最近的研究提示：黃芪桂枝五物湯治療大鼠DPN的作用機制主要包括改善形態學和神經功能，可能通過刺激多種神經營養因子的表達，增強血流量和減少自由基產生有關[14]。還有研究發現：黃芪桂枝五物湯含有醛糖還原酶成分，可以減少神經組織中山梨醇含量，從而改善DPN神經傳導速度[15]。另外，其還具有抗炎、鎮痛、抗凝、溶血栓、降血脂，及加快能量代謝的作用[16]。

運動療法在DPN患者的血糖控制、體質量減輕和并發癥預防等方面扮演著越來越重要角色。文獻中大量的證據[17]表明：體育鍛煉和健康飲食可以改善糖尿病及其并發癥的治療。在DPN患者中進行負重運動的隨機研究發現，運動耐受性良好能夠減少足部潰瘍發生率，以及神經麻木導致的摔倒。鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病小鼠模型研究發現：運動訓練能夠顯著降低糖尿病相關的神經性疼痛，包括熱痛覺過敏和機械性異常性疼痛[18]。

TNF-α是一種重要的免疫細胞因子，能夠參與許多炎性、自體免疫疾病。糖尿病患者長期高血糖能夠引起神經髓鞘蛋白糖基化，被巨噬細胞特異性識別，吞噬糖基化的髓鞘蛋白，使神經髓鞘出現脫失，進一步暴露神經髓鞘抗原，從而引起連鎖反應[19]。T細胞在這些抗原的作用下產生一系列的免疫細胞因子，如TNF-α。TNF-α可以上調自身免疫應答，介導炎癥反應過程。另外發現：TNF-α對少突膠質細胞具有毒性作用，能引起脫髓鞘改變，并能刺激單核細胞、內皮細胞分泌IL-1B和IL-6等炎癥因子[20]，以放大或間接增強其本身效應。而hs-CRP水平動態變化則能夠在一定程度上顯示血管內皮炎癥狀態改變。

本臨床研究表明：采用黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯合運動療法治療DPN臨床療效較好，有效率達到88.33%；能夠明顯提高感覺和運動神經傳導速度，減少炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α的分泌，提高睡眠質量。