醋酸優利司特的合成

佟萌 李紹順

（上海交通大學藥學院 上海 200240）

醋酸優力司特（ulipristal acetate），化學名稱為17α-（乙酰氧基）-11β-[4-（N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，是由法國Laboratoire HRA Pharma開發的一種選擇性孕酮受體調節劑，主要用于治療無防護性交或避孕失敗后120h內緊急避孕。醋酸優利司特已于2009年5月在歐洲市場銷售，商品名為Ellaone，并于2010年8月獲美國FDA批準上市，其商品名為Ella。與目前最常用的緊急避孕藥左炔諾孕酮相比，醋酸優利司特的臨床適用性更廣，具有能夠預防更多意外妊娠的潛力[1]。

目前較為成熟的醋酸優力司特的合成工藝路線中，反應條件較為溫和、避免使用劇毒品和危險試劑的工藝路線主要有兩種[2]，公開于美國專利US5929262中的方法[3]反應路線較長，并經過多次純化操作，導致產率嚴重下降。在WO2004078709中對醋酸優利司特的合成工藝進行改進，經過多步的分離和純化，最終產率由US5929262的約12%提高至約20%[4]：

本文參考WO2004078709中合成醋酸優利司特的方法，對此路線進一步研究和優化，克服此方法需要多步合成導致總產率低，純度差的缺陷，由化合物1制備醋酸優利司特的五步反應中，每步的反應產物均未經過分離純化，直接用于下一步的反應，可以顯著減少反應的后處理操作，且反應溶劑無需更換，循環使用，明顯降低了溶劑損耗，總收率提高至40.1%，終產物HPLC純度99.6%。

1.實驗部分

1.1 化合物2

3L三口瓶中加入對甲苯磺酸（129.2g，750mmol），氮氣置換三次，氮氣保護下加入二氯甲烷（750ml）和乙酸（180.2g，3mol），降溫至-15℃，滴加三氟乙酸酐（420.1g，2mol），將化合物1（157.2g，500mmol）溶于二氯甲烷（800ml）中滴加，反應15分鐘，將體系傾入乙酸鈉水溶液中。靜置分層收集二氯甲烷層，水層再用二氯甲烷萃取兩次，水層用飽和碳酸鈉溶液（540ml）調pH至7.0～7.2，靜置分層，合并有機相，無水硫酸鈉（250g）干燥，過濾，濃縮至剩余溶液總體積約1.6L，得化合物2的二氯甲烷溶液直接進行下一步反應。

1.2 化合物3

5L三口瓶中加入上述化合物2的二氯甲烷溶液，放入20℃水浴中，氮氣置換三次，依次加入乙二醇（155.2g，2.5mol）、原甲酸三甲酯（148.6g，1.4mol），加入對甲苯磺酸（4.3g，25mmol），反應20分鐘，向體系中加入1.75L飽和碳酸氫鈉溶液，靜置分層，水層再用400ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相，濃縮至約1.6L體積，得化合物3的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。

1.3 化合物4

5L三口瓶中加入上述化合物3的二氯甲烷溶液，降溫至0℃加入吡啶（7.91g，100mmol）、三水六氟丙酮（66g，300mmol），滴加30%過氧化氫溶液（141.7g，1.25mol），室溫攪拌反應約16小時，向體系中加入20%硫代硫酸鈉水溶液，靜置分層，水層用二氯甲烷萃取兩次（400ml×2），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至約1.6L體積，得化合物4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。

1.4 化合物5

格氏試劑的制備：氬氣保護下干燥的3L三口瓶中加入鎂屑（36.5g，1.5mol）和無水四氫呋喃（100ml），滴加N，N-二甲基-4-溴苯胺（300.1g，1.5mol）溶于無水四氫呋喃（1.7L）的溶液，攪拌下加熱至30～60℃反應液輕微回流，鎂屑消失后，自然冷卻至室溫，氬氣保護下備用。

5L三口瓶中加入化合物4的二氯甲烷溶液，加入氯化亞銅（9.9g，100mmol），氬氣置換三次，滴加已制備的格氏試劑，在0℃反應20分鐘，將體系傾入2.5L飽和氯化銨溶液，加入800ml二氯甲烷，攪拌20分鐘，靜置分層，水層再用1L二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和氯化銨洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至約1.6L體積，得到化合物5的二氯甲烷溶液。

1.5 醋酸優利司特

3L三口瓶中加入上述化合物5的二氯甲烷溶液，降溫-10～-5℃，滴加4N鹽酸溶液（1L），反應2～3小時，反應完全后，靜置分層，取有機相，加入乙酸鈉（400g）的水（1.2L）溶液，攪拌20分鐘，收集有機層，濃縮至干，得醋酸優利司特粗產物273g。向得到的醋酸優利司特粗產物273g中加入乙酸乙酯（180ml），加熱至70℃，滴加正庚烷（540ml），后降溫攪拌1小時，過濾，用乙酸乙酯：正庚烷（1∶4）洗滌濾餅，真空干燥后得到白色粉末狀固體［95.4g，40.1%（以化合物1計）］。HPLC純度99.6%，最大單個雜質含量0.04%。MS（m/z）：476[M+H]+；1H NMR（DMSO-d6）δ：0.33（s，3H，18-CH3），2.05（s，3H，22-CH3），2.08（s，3H，20-OAc），2.86（s，6H，N-CH3），4.35（d，1H，11-CH，J=6.8Hz），5.72（s，1H，4=CH），6.60（d，2H，苯環上的CH，J=8.8Hz），6.95（d，2H，苯環上的CH，J=8Hz）。

2.結果與討論

本文中所述的“某化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應”是指直接將未經純化后處理的粗產物投入下步反應，經過數步免除純化過程后再經分離純化獲取高純度產物。本工藝的制備方法不同于一鍋法反應，同時也與疊縮工藝[5]有所區別，可以顯著減少反應的后處理操作，且在反應過程中提高產率的同時，反應溶劑無需更換，循環使用，明顯降低溶劑損耗，較為適合工業化生產。