吡嗪酰胺、利福平、異煙肼對肺結核兒童的抗結核效果、肝損傷發生率及天晴甘平對肝臟的保護

黃晴

結核病是一種可累及骨骼、關節、中樞神經系統、泌尿系統等全身多個器官的慢性傳染病，由結核桿菌引起，最常見的為肺結核，經呼吸道傳播，對人身體健康造成嚴重威脅[1-4]。吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程抗結核化療是世界衛生組織(WHO)推薦臨床治療結核病的一線方案，但利福平和異煙肼肝臟毒性較強，治療過程中可能會引起患者肝功能異常[5]。天晴甘平，即甘草酸二胺腸溶膠囊，主要成份是甘草酸二胺，輔料為卵磷脂和淀粉，具有抗炎、免疫調節、對肝細胞膜保護、解毒等作用，常用于慢性肝炎的治療[6]。本研究旨在分析吡嗪酰胺、利福平、異煙肼對肺結核兒童的抗結核效果、肝損傷發生率，對于出現肝損傷的患兒采用天晴甘平治療，觀察天晴甘平對肝損傷的保護作用，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2013年1月至2018年1月期間住院治療的初治肺結核病兒童486例為研究對象，均采用吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程抗結核方案化療，化療前肝功能正常，其中64例化療后1周內出現肝功能損傷。將64例肝損傷患兒根據隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組中男童19例，女童13例，年齡6～12歲，平均(8.12±1.38)歲，病程1～5年，平均(3.08±0.21)年，對照組中男童18例，女童14例，年齡6～14歲，平均(8.56±1.43)歲，病程1～6年，平均(3.16±0.28)年。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

肝損傷患兒納入標準：①符合兒童肺結核診斷標準[7]；②無既往肝病史；③經檢查，HAV-Ab、HCV-Ab以及HBeAg呈陰性；④患兒家屬對本研究知情，并簽署患者知情同意書。排除標準：①年齡超過14歲者；②伴有嚴重心、腦、肺、腎或全身系統疾病者；③昏迷，無法口服藥物者。

二、治療方法

抗結核化療方案：吡嗪酰胺(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字：H31020800)20 mg(kg·d)，每日早餐前口服，利福平(北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字：H11021062)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服，異煙肼(北京市永康藥業有限公司，國藥準字：H11020585)10 mg(kg·d)，每日早晨空腹口服。

護肝治療方法：觀察組給予天晴甘平(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20040628)150 mg，每日3次/d。對照組給予葡醛內酯片(山東方明藥業集團股份有限公司，國藥準字：H37022630)100 mg，每日3次/d，連續治療2周。

三、觀察指標

觀察肺結核病兒童臨床癥狀變化，統計抗結核治療效果。檢測肝功能指標變化，統計肝損傷發生率。

抗結核療效判定標準：顯效：患兒咳痰、咳嗽、胸痛、發熱等臨床癥狀基本消失，精神狀態良好；有效：患兒相關臨床癥狀有所改善，部分癥狀基本消失，精神狀態較好；無效：患兒相關臨床癥狀均無明顯改善，精神狀態較差?？傆行?顯效率+有效率。

肝損傷治療效果：復常：丙氨酸轉氨酶(alanine amino transferase, ALT)和血清谷草轉氨酶(aspartate transaminase, AST)指標在治療后恢復至正常；好轉：ALT和AST指標在治療后下降超過50%；無變化：ALT和AST指標在治療后無明顯變化。治療總有效率=復常率+好轉率。

治療前和治療后2周，采集兩組患兒空腹靜脈血，離心后取上清。采用全自動生化分析儀(日立7060)檢測AST、ALT以及總膽紅素(total bilirubin, TBIL)含量。采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、干擾素-γ(interferon-γ, INF-γ)水平。

四、統計學方法

結 果

一、抗結核效果以及肝損傷發生率

吡嗪酰胺、利福平、異煙肼治療后，顯效301例，有效112例， 無效73例，總有效率為84.98%(413/486)。輕度肝損傷53例，中度肝損傷11例，肝損傷發生率為13.17%(64/486)。

二、兩組患兒肝損傷治療效果比較

經過治療后，觀察組患兒復常21例(65.63%)，好轉9例(28.13%)，無變化2例(6.26%)，總有效率為93.75%；對照組患兒復常14例(43.75%)，好轉10例(31.25%)，無變化8例(25.00%)，總有效率為75.00%。兩組相較，觀察組患兒肝損傷治療總有效率高度對照組， 差異有統計學意義(P<0.05)。

三、兩組治療前后肝功能損傷指標比較

治療前，兩組ALT、AST以及TBIL指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組ALT、AST以及TBIL指標均降低，且觀察組各肝功能損傷指標值均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

四、 兩組患兒治療前后血清炎性因子比較

治療前，兩組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平均降低，且觀察組各血清炎性因子水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

討 論

據WHO報告顯示，2014年全球大約有960萬新發結核病患者，其中100萬左右患者為兒童[8]。我國作為結核病高負擔國家之一，兒童結核病病情不容樂觀，兒童肺結核患病率和致殘率呈逐年遞增趨勢，并且許多兒童感染疾病后無特異性體征，容易出現漏診或誤診[9]。吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程化療方案的實施挽救了許多結核病患者生命，但同時也容易引起患者肝損傷。有調查報告顯示，藥物性肝損傷不僅是抗結核治療中最嚴重的不良反應，同時也是抗結核治療失敗或中斷的主要原因[10]。

抗結核藥物肝損傷的主要機制如下：①直接損傷肝細胞：藥物或其代謝物引起脂質過氧化直接損傷肝細胞；②變態反應損傷肝細胞：藥物誘發免疫反應導致的肝損傷，如利福平引起的抗原抗體反應可損傷肝細胞，同時還會抑制膽汁排泄，導致黃疸發生[11-12]。 劉建鋒等[13]研究顯示，患者抗結核治療后藥物性肝損傷發生率為9.52%，本研究結果顯示，吡嗪酰胺、利福平、異煙肼治療后，抗結核效果顯著，但兒童藥物性肝損傷發生率偏高(13.17%)，這可能與用藥方案、用藥時間以及兒童機體抵抗力較弱等因素有關。

天晴甘平是由甘草酸和磷脂組成的脂質復合物，磷脂是細胞膜重要成分之一，與細胞表面親和力強，其與甘草酸結合形成18-α甘草酸二胺脂質復合物后，分子極性降低，脂溶性增加，藥物活性成分在小腸內的吸收率提高，從而增加藥效，抗肝損傷作用增強[14]。天晴甘平解決了口服甘草酸制劑不易吸收的難題，可長期口服，提高了患者服藥的依從性。陳永芳等[15]在相關研究中，給予患者異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇化療的同時加服甘草酸二銨腸溶膠囊治療，結果發現觀察組不同時間段肝損傷發生率均低于對照組，提示甘草酸二銨腸溶膠囊具有預防抗結核藥物性肝損傷作用。程向東等[16]以78例結核藥物性肝病患者為研究對象，隨機分為兩組，分別給予硫普羅寧和甘草酸二胺治療，結果顯示，兩組治療后肝功能損傷指標均明顯降低，兩組治療總有效率相當，認為硫普羅寧和甘草酸二胺對于結核藥物性肝病均有較高治療效果。上述研究均針對成人肺結核患者，但國內關于兒童肺結核保肝治療的報道較少。本研究針對抗結核藥物性肝損傷兒童采用天晴甘平治療，結果顯示，觀察組肝損傷復常率高于對照組，總體治療有效率顯著高于對照組，觀察組肝損傷指標較治療前明顯降低，且降低幅度顯著大于對照組，提示天晴甘平能有效減輕兒童肝功能損傷，提高治療療效，對肝功能具有較好的保護作用。

表1 兩組患兒治療前后肝功能損傷指標比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP>0.05

表2 兩組患兒治療前后血清炎性因子比較±s，pg/ml)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP>0.05

肝臟是機體重要免疫器官之一，炎癥因子及其參與的免疫反應是抗結核藥物性肝損傷發病過程中引起肝損傷的關鍵因素。TNF-α和IL-6等炎性因子由肝內單核細胞以及肝竇內吞噬細胞產生，TNF-α具有直接肝細胞毒性作用，可引起肝細胞凋亡壞死，另外，還可誘導IL-6和INF-γ等細胞因子產生。IL-6和INF-γ等細胞因子的增加又會促進TNF-α產生，使肝臟損傷進一步加重[17-18]。所以肝損傷的發生過程涉及到多種因素，炎癥因子在其發生發展過程中起到一定作用。本研究觀察了肝損傷患兒治療前后血清炎性因子水平變化，結果顯示，兩組治療后，血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平較治療前均明顯降低，且觀察組血清TNF-α、IL-6和INF-γ水平顯著低于對照組，提示天晴甘平能有效降低機體炎癥因子水平，減輕肝細胞損傷。

綜上所述，吡嗪酰胺、利福平、異煙肼短程化療方案治療兒童肺結核抗結核效果較好，但肝損傷發生率偏高，天晴甘平的應用能有效改善肝損傷，具有一定肝保護作用，這可能與天晴甘平抗炎作用有關。