化瘀養肝方聯合恩替卡韋抗乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察

肖玲輝 扈曉宇

成都中醫藥大學附屬醫院感染科 (四川 成都， 610075)

乙型肝炎肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發展的中間階段，延緩、阻斷甚至逆轉肝纖維化的發展，是預防肝硬化的關鍵。目前西藥治療該病主要采取核苷類似物，而中醫藥在抗炎、抗肝纖維化及免疫調控等方面具有優勢，尤其在抗肝纖維化方面得到廣泛運用[1]。本研究采用化瘀養肝方聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化證屬瘀血阻絡者，取得顯著療效。現將臨床結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇成都中醫藥大學附屬醫院感染科門診2013年1月～2016年12月的乙型肝炎肝纖維化患者48例，且中醫辨證為瘀血阻絡者作為研究對象，按隨機數字表法分為兩組。對照組23例，男17例，女6例，年齡(23～63)歲，平均37.04歲；觀察組25例，男18例，女7例，年齡(27～64)歲，平均39.13歲。兩組患者一般資料比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 依據2010年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》標準[2]診斷為慢性乙型肝炎且符合以下條件：①肝纖維化4項指標：透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原N端肽(PⅢNP)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)中至少有2項升高。②血清肝功能檢查：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)正常或輕度升高，但小于正常值3倍，血清白蛋白(ALB)輕度降低(>30g/L)或正常。③B超檢查示肝包膜粗糙，邊緣變鈍，回聲粗密或見門靜脈增寬、脾臟增厚，肝表面尚無顆粒狀，肝實質尚無結節改變等。④肝臟硬度檢測值(LSM)：7.4kPa

中醫瘀血阻絡證診斷標準參照國家中醫管理局1994年《中醫內科病證診斷療效標準》[3]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]擬定。主癥：①脅肋刺痛，固定不移，②頭頸或胸臂紅點赤縷，③舌質紫暗，有瘀斑，④脈澀。次癥：①面色晦暗，②乏力，③口干，④納少。具備主癥2項或主癥1項、次癥2項均可納入。

1.3 納入和排除標準 納入患者符合上述西醫肝纖維化、中醫瘀血阻絡證的診斷標準，年齡18～65歲，經核苷類似物抗病毒治療<6個月。排除合并其他肝炎病毒感染、明確診斷為肝硬化或有嚴重并發癥、合并其他系統嚴重疾病者。

1.4 治療方法 對照組患者單獨口服恩替卡韋膠囊(四川海思科制藥有限公司，國藥準字H20130031)0.5mg/次，1次/d；觀察組患者在此基礎上辨證服用化瘀養肝方，組方：丹參、鱉甲、牡蠣、生地各20g，當歸、白芍、桃仁、紅花、川芎各15g，水蛭10g。根據患者兼證不同適當加減，1劑/d，水煎取汁，150ml/次，早、中、晚各1次。療程均為48周。

1.5 觀察指標 檢測治療前后患者肝功能(ALT、AST、ALB)，血清肝纖維指標；Fibroscan檢測LSM；彩超檢查肝臟實質回聲(分為均勻、欠均勻、不均勻，分別計0、2、4分)；檢測脾臟厚度、門靜脈主干內徑(PV)寬度；進行中醫癥候積分評定。中醫證候積分評定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]制定癥狀評分標準，對脅肋刺痛，固定不移，紅點赤縷，面色晦暗，乏力，口干，舌質紫暗有瘀斑，脈澀等癥進行分級。分級記錄：0級無癥狀，積0分；Ⅰ級癥狀輕度，不影響日常生活，積2分；Ⅱ級癥狀中等，部分影響日常生活，積4分；Ⅲ級癥狀嚴重，影響到日常生活及工作，積6分。每12周進行相關指標檢測，每24周評價1次療效。

1.6 療效評定標準 療效評定標準參照中國中西醫結合學會肝病專業委員會2006年制定的《肝纖維化中西醫結合診療指南》[5]并采用非創傷指標療效評估辦法，擬定標準如下：①顯效：臨床癥狀明顯減輕或消失；血清肝纖維化4項指標任何兩項指標測定值較治療前下降≥50%或正常；LSM較治療前下降≥50%或正常；B超檢查肝臟形態、質地明顯改善，脾臟厚度及PV寬度明顯下降。②有效：臨床癥狀減輕；血清肝纖維化4項指標任何兩項指標測定值較治療前下降≥20%但<50%；LSM較治療前下降≥20%但<50%；B超檢查肝臟形態、質地改善，脾臟厚度，門靜脈寬度較治療前下降。③無效：未達到有效標準。顯效加有效為有效率。

1.7 統計學方法 數據分析處理采用SPSS17.0統計分析軟件，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫癥候積分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

2.2 兩組患者治療前后肝功能結果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后超聲影像情況結果 見表3。

表3 兩組患者治療前后超聲影像檢測結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維指標檢測結果 見表4。

2.5 兩組患者治療前后肝臟硬度值(LSM)檢測結果 見表5。

2.6 兩組患者臨床療效情況 見表6。

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維指標結果比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

表5 兩組患者治療前后LSM比較 (x±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同期比較，#P<0.05

表6 兩組患者臨床療效比較 〔n(%)〕

與對照組比較，#P<0.05

3 討論

肝纖維化是由于肝臟反復的炎性反應而導致肝星狀細胞(HSC)增生，細胞外基質(ECM)分泌超過其降解、代謝而過度沉淀所致，是各種慢性肝病發展的共同病理基礎。如不積極治療可發展為肝硬化，甚至肝癌。目前大量研究已證實肝纖維化可以發生逆轉，中醫藥的合理運用能改善和調節機體免疫功能，具有抗病毒、抗炎，擴張肝臟血管，增強肝內血液循環和增加肝臟血流量的作用，從而減輕或阻止肝纖維化的發生和發展[5]。

肝纖維化歸屬于祖國醫學“脅痛”、“積聚”、“痞塊”等范疇。中醫認為濕熱疫毒是本病的主要病因，人體正氣虧虛，復感濕熱疫毒之邪，使肝失條達，疏泄不利，血行不暢，肝郁氣滯，日久則氣滯血瘀，瘀阻脈絡，血不養肝而形成肝纖維化。血瘀貫穿整個肝病過程，而正氣虛弱是本病的內在基礎，故肝纖維化的基本病機特點為正虛血瘀。化瘀養肝方正是基于本病基本病機特點擬定，方中鱉甲為君，配伍牡蠣，具有軟堅散結、滋陰清熱的作用；白芍、生地、當歸柔肝養血；桃仁、紅花、丹參、川芎、水蛭破血通瘀，通絡止痛。諸藥合用，攻補兼施，共奏破血通瘀、軟堅散結、柔肝養血之功。現代藥理研究證實，鱉甲具有增強人體免疫功能，提高血漿白蛋白、回縮肝脾的作用，并能抑制膠原合成，促進膠原降解，抑制肝臟組織產生細胞外基質而抗肝纖維化[6]；丹參具有保護肝細胞，促進肝細胞再生，抗炎、抗肝纖維化作用；桃仁提取物(苦杏仁苷)能改善肝臟表面微循環，具有抗炎、抗菌及抗肝纖維作用[7]。恩替卡韋是治療慢性乙型肝炎的一線抗病毒藥物，可通過抗病毒作用，抑制肝臟局部炎癥細胞，進而抑制肝星狀細胞(HSC)活性，減少ECM合成，從而達到抗肝纖維化作用[8]。

筆者根據該病的病機特點，辨證與辨病相結合，采取恩替卡韋與自擬化瘀養肝方聯用，可有效抑制病毒復制，減輕肝細胞損害，改善肝臟血供，改善甚至逆轉肝纖維化，防止疾病進一步進展。在臨床運用中，從患者臨床癥狀變化、血清肝纖維化指標、肝臟硬度值及肝臟超聲影像學變化相比較，均明顯優于單用恩替卡韋組(P<0.05)，臨床效果顯著，可廣泛應用于乙型肝炎肝纖維的防治，值得進一步研究。