右美托咪定復合全麻對圍術期應激反應的影響

宋亞男 趙 艷 郭向陽

(北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191)

應激反應是機體對各種刺激的一種防御反應，屬于生理現象，但是應激反應過強或時間過長，會對機體造成傷害[1]。在許多情況下，能夠減輕圍術期應激反應的麻醉技術或藥物可降低患者圍術期并發癥的發生率和病死率[2]。加速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是在圍術期采用一系列經循證醫學證據證實有效的優化措施，以減輕患者心理和生理的創傷應激反應，從而減少并發癥，改善預后[3，4]。右美托咪定是新型高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛和減輕應激反應等作用，是良好的麻醉輔助用藥[5～9]。但目前尚少見右美托咪定復合舒芬太尼靶控輸注(target-controlled infusion，TCI)[10，11]和七氟烷全麻用于腹腔鏡手術對圍術期應激反應影響的研究。本研究旨在探討右美托咪定復合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻用于腹腔鏡手術對圍術期應激反應的影響，為調控圍術期應激反應和加速患者康復提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經北京大學生物醫學倫理委員會審核批準(批文號：IRB00001052-17072)，患者術前簽署知情同意書。入選標準：擇期全麻下腹腔鏡手術，ASA Ⅰ或Ⅱ級，年齡18～68歲，BMI<30。排除標準：對右美托咪定及其成分過敏，有未經控制的原發性高血壓史，嚴重心、肺疾病，肝、腎功能異常，孕婦，藥物或酒精依賴，或術中出血量>400 ml者。

2017年8月～ 2018年1月入選40例，男5例，女35例，隨機(信封法)分為2組。觀察組麻醉誘導前靜脈輸注右美托咪定0.3 μg/kg(10 min輸注完成)，對照組給予等容量生理鹽水。2組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數和手術類型的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

*Fisher精確檢驗

1.2 方法

術前禁食禁飲8 h。入室后開放上肢靜脈，以8～10 ml·kg-1·h-1的速度輸注乳酸林格氏液，橈動脈穿刺置管，用于直接測定動脈血壓和采血。持續監測平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心電圖、心率(heart rate，HR)、腦電雙頻譜指數(bispectral index, BIS)[12]和脈搏血氧飽和度。

麻醉誘導前觀察組和對照組分別給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，產品批號：170617BP)0.3 μg/kg(用生理鹽水稀釋至100 ml)或等容量生理鹽水，10 min輸注完成。

2組麻醉誘導和維持方法相同。麻醉前靜脈注射東莨菪堿0.3 mg。TCI系統為協奏曲工作站(Fresenius公司，法國)，內嵌Gepts[13]和Marsh[14]的藥動學參數。麻醉誘導：同時TCI舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054171，產品批號：1170210)和丙泊酚(意大利AstraZeneca公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20130504，產品批號：NK836)，舒芬太尼效應室靶濃度(target effect-site concentration，Ce)為0.25 μg/L，丙泊酚血漿靶濃度(target plasma concentration，Cp)為4 mg/L?；颊咭庾R消失(呼之不應和睫毛反射消失)后，靜脈注射羅庫溴銨0.6 mg/kg，2 min后經口氣管插管，機械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～16 次/min，吸呼比為1∶2，氧流量2 L/min，調節呼吸機參數，術中維持呼氣末CO2分壓 30～35 mm Hg。氣管插管后停止丙泊酚TCI。麻醉維持：術中舒芬太尼TCI的Ce恒定(0.25 μg/L)，復合吸入七氟烷(日本Abbvie公司)全麻。連接麻醉氣體監護儀(芬蘭Datex-Ohmeda公司)，監測呼氣末七氟烷濃度。通過觀察BIS(術中維持40～60)、MAP及HR(變化幅度不超過基礎值的20%)等情況調節吸入七氟烷濃度，維持適當的麻醉深度。根據手術需要間斷追加肌松藥羅庫溴銨。注意保溫，維持鼻咽溫36.0～37.0 ℃。停藥時間：根據手術進程及TCI系統預計的患者蘇醒時間適時停止舒芬太尼TCI，術畢停止吸入七氟烷。

麻醉過程中，若發生低血壓(年齡18～64歲，MAP<65 mm Hg；年齡 ≥ 65歲者，MAP<70 mm Hg，持續1 min)，降低七氟烷濃度(維持BIS 40～60前提下)，適當加快輸液，必要時靜脈注射麻黃堿10 mg。如果HR<50次/min，靜脈注射阿托品0.25 mg。

血中應激反應指標的測定：每組隨機(信封法)選取10例，分別于麻醉誘導前、氣腹后20 min和術畢氣管拔管后20 min(共3個時間點)經橈動脈取血，每次5 ml，測定皮質醇、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和血糖濃度，并進行動脈血氣分析。美國Roche公司快速血糖檢測儀測定血糖濃度,免疫乳膠透射比濁法測定血中hs-CRP含量，酶聯免疫化學發光法測定血中皮質醇濃度，分別由我院檢驗科和內分泌科實驗室協助檢測。

1.3 統計學處理

2 結果

2組間同一時點血中皮質醇、hs-CRP和血糖濃度比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組氣腹后20 min，血hs-CRP明顯低于基礎值(P=0.012)。對照組拔管后20 min血糖值高于基礎值(P=0.014)。見表2。

動脈血氣分析2組間各時點比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。觀察組拔管后20 min動脈血pH明顯低于基礎值和氣腹后20 min(P<0.05)，對照組氣腹后20 min和拔管后20 min pH明顯低于基礎值(P<0.05)。觀察組動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2)各時點與基礎值比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組拔管后20 min PaCO2明顯高于基礎值(P<0.05)。堿剩余(base excess, BE)2組組內氣腹后20 min和拔管后20 min與基礎值比較均明顯降低(P<0.05)。血紅蛋白2組間同一時點比較差異無統計學意義。動脈血氧飽和度(saturation of arterial oxygen，SaO2)2組組內各時點比較，氣腹后20 min明顯高于基礎值和拔管后20 min(P<0.05)。

表2 2組圍術期血中皮質醇、hs-CRP和血糖的變化

*數據偏態分布，用中位數(最小值～最大值)表示

血皮質醇正常值參考范圍(有時間節律)：上午8點5～25 μg/dl,下午4點2.5～12.5 μg/dl,夜間0點最低，約為上午8點值的1/4。血hs-CRP正常值參考范圍：≤ 3 mg/L。血糖正常值參考范圍：3.9～6.1 mmol/L

3 討論

圍術期應激反應產生的機制首先是藍斑-交感神經-腎上腺髓質系統和下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統興奮[1]。交感神經-腎上腺髓質系統興奮主要引起兒茶酚胺分泌增加，血壓升高，心率加快；下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸激活，使皮質醇分泌增加。應激反應發生時，合成激素(胰島素、生長激素等)的分泌減少，分解激素(糖皮質激素、胰高血糖素等)的分泌增加，可以促進血糖的升高。因此，應激反應機制和特點是選擇應激反應監測指標的依據[1，15]。

表3 2組圍術期動脈血氣分析的變化

*數據偏態分布，用中位數(最小值～最大值)表示

張加強等[16]研究右美托咪定對七氟烷麻醉誘導時應激反應的影響，結果提示皮質醇可反映急性應激狀態時下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統的變化，是機體應激反應比較敏感的指標。腹腔鏡手術可獲得與傳統開腹手術相同的臨床療效，且具有應激反應小、創傷小、出血少及術后恢復快等優點。隨著腹腔鏡技術的不斷發展成熟，腹腔鏡手術已成為微創外科常見的手術方式[17，18]。術中應用CO2氣腹，可能會引起高碳酸血癥，增加圍術期應激反應的發生，對患者圍術期血流動力學、神經內分泌系統和免疫系統等造成一定的影響[19]。

CRP是反應組織損傷、應激和炎癥反應敏感指標，與手術創傷呈正相關[20，21]。hs-CRP與普通 CRP 屬同一種蛋白，只是由于其測定方法更敏感而得名[21]。需要根據研究目的(包括患者年齡、手術特點和觀察重點等)并結合研究條件選擇相應監測指標。

本研究對圍術期血中皮質醇、hs-CRP和血糖進行測定，并觀察動脈血氣分析的變化，探討右美托咪定復合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻對圍術期應激反應的影響。考慮到皮質醇分泌的時間節律性特點，需要取血檢測的患者應為上午進行手術的患者。

觀察組在氣腹后20 min血中hs-CRP濃度明顯低于基礎值(P=0.012)，2組間同一時點皮質醇和hs-CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。這說明麻醉誘導前靜脈輸注小劑量右美托咪定，對氣腹后hs-CRP的分泌有一定抑制作用，但尚不能證實觀察組抑制超敏C反應蛋白增高的作用強于對照組。對于在麻醉誘導前采用較大劑量右美托咪定靜脈輸注，或者術中持續輸注右美托咪定，是否能更好地抑制應激反應有待探討。

觀察組在拔管后20 min血糖較基礎值稍升高，但差異無統計學意義(P=0.072)，對照組在拔管后20 min血糖明顯高于基礎值(P=0.014)。2組間同一時點血糖比較差異無統計學意義(P>0.05),2組血糖值均在臨床可接受范圍內，無須特別處理，提示本研究的麻醉方式均能在一定程度上抑制應激反應，但尚不能完全消除應激反應(適度的應激反應對機體是有益的)，麻醉誘導前靜脈輸注小劑量右美托咪定，對血糖升高有一定抑制作用。

Li等[22]比較右美托咪定復合全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)和硬膜外阻滯聯合TIVA對圍術期應激反應、血流動力學指標以及術后麻醉恢復情況的影響，結果顯示，右美托咪定復合全麻抑制手術應激反應的效果，堪比硬膜外聯合全麻，優勢是較硬膜外聯合全麻的血壓更平穩，躁動等不良反應少于單純全麻。金丹等[23]評價右美托咪定輔助舒芬太尼鎮痛對體外循環下心臟瓣膜置換術后患者應激反應的影響，結果顯示右美托咪定輔助舒芬太尼鎮痛可減輕體外循環心臟術后應激反應等情況。Tang 等[24]研究鼻腔滴定右美托咪定用于鼻內鏡手術的效果。結果表明，鼻腔滴定右美托咪定使血流動力學更平穩，減輕應激反應及炎癥反應，提高患者術后鎮痛效果。王曉寧等[25]觀察右美托咪定經鼻滴入或靜脈輸注2種給藥方式對全麻氣管插管應激反應的影響。結果提示2種給藥方式均可有效抑制氣管插管的應激反應，且經鼻滴入方法簡單、安全，耐受性好。

以上研究[22～25]均選擇皮質醇、血糖等作為應激反應的監測指標，其變化趨勢與本研究類似，表明右美托咪定對應激反應時皮質醇和血糖濃度升高有一定抑制作用，但以上研究中右美托咪定用量較大，因而作用更明顯。

創傷除引起應激反應之外，也同時會引起炎癥反應和免疫反應，所以應激反應包含機體因創傷所致的炎癥反應和免疫反應，是當前研究的熱點[1]。CRP是重要的急性炎癥反應物質，可以反映細胞因子介導的全身炎癥反應程度，是評價機體損傷的量化指標之一[26，27]。

王偉等[28]探討右美托咪定對急性腦損傷患者內脂素和hs-CRP的影響，結果顯示右美托咪定用于急性腦損傷患者手術麻醉，有助于減輕炎癥反應，降低腦組織損傷，改善患者預后。王偉等選擇hs-CRP 等作為評價機體損傷和炎癥反應(應激反應的組成部分)的量化指標，變化趨勢與本研究相似，說明右美托咪定對應激反應時hs-CRP水平增高有一定抑制作用。由于王偉等[28]研究中右美托咪定用量大于本研究，所以抑制hs-CRP的作用更顯著。

觀察組拔管后20 min pH明顯低于基礎值和氣腹后20 min(P<0.05)，對照組氣腹后20 min和拔管后20 min pH明顯低于基礎值(P<0.05)。與基礎值相比，對照組在拔管后20 min PaCO2明顯升高(P=0.014)。2組在氣腹后20 min及拔管后20 min的BE值，與基礎值比較明顯降低(P<0.05)。這可能是因為CO2氣腹后，使部分CO2吸收進入血液循環，導致血中CO2蓄積，甚至高碳酸血癥的傾向，術后短時間內尚不能恢復到術前水平。通過術中調整呼吸機參數，同時加強圍術期的麻醉管理，可以維持患者pH、PaCO2和BE等指標的相對平穩。

2組氣腹后20 min SaO2(均為100 %)顯著高于基礎值和拔管后20 min(P<0.05)。這可能是由于本研究選擇的患者身體狀況良好，無明顯呼吸系統疾病，且在麻醉過程中呼吸機機械通氣，并吸入純氧，所以術中SaO2較高。雖然拔管后20 min 2組SaO2有所下降，但仍保持在正常范圍內，無須特別處理。

本研究僅觀察40例擇期全麻下腹腔鏡手術，考慮到手術時間相對較短，以及復合舒芬太尼TCI，為避免影響術后蘇醒以及拔管，故只采用誘導前單次給予小劑量右美托咪定負荷量。圍術期應激反應的監測指標很多，如：血中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質醇、血糖、CRP、胰高血糖素、促腎上腺皮質激素、生長激素、β-內啡肽和多種細胞因子等，本研究僅觀察血中皮質醇、hs-CRP、血糖和血氣分析在圍術期3個時點的變化。由于是探索性研究，故本研究每組只選擇10例進行血中應激反應指標的測定。

探討小劑量右美托咪定復合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻對圍術期應激反應的影響是本研究的主要目的，如果在麻醉誘導前加大右美托咪定靜脈輸注的負荷劑量，采用持續輸注或者負荷劑量加持續輸注右美托咪定的給藥方式，是否能更好地抑制應激反應有待進一步研究。在今后的研究中，可選擇測定其他應激反應相關指標，同時增加觀察時點，進行長時間的隨訪研究，盡可能全面地評估圍術期應激反應和預后情況。深入研究右美托咪定與其他麻醉藥物或者方法配伍對圍術期應激反應以及預后的影響，為優化麻醉方案和改善預后提供依據。

本研究結果表明，麻醉誘導前靜脈輸注小劑量右美托咪定對氣腹后hs-CRP分泌和氣管拔管后血糖升高有一定抑制作用。右美托咪定復合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻能在一定程度上抑制圍術期的應激反應。