葉酸受體介導(dǎo)的宮頸特殊染色檢測宮頸上皮內(nèi)瘤變的價值*

劉慧敏 劉遠洪 陳曉青 袁建寰

(廣東省惠州市第一人民醫(yī)院婦科，惠州 516001)

葉酸受體(folate receptor，F(xiàn)R)介導(dǎo)腫瘤診斷(folate receptor-mediated tumor diagnosis，F(xiàn)RD)檢測原理是，葉酸受體在正常的上皮細胞中低表達，在腫瘤細胞中高表達[1～5]。葉酸受體介導(dǎo)腫瘤檢測試劑盒適用于快速檢測宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2級及以上的宮頸病變的篩查[1,2]，其可靠性與常規(guī)的宮頸癌篩查手段如液基細胞學(xué)檢查(ThinPrep cytology test，TCT)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測相近[1,2]。目前，F(xiàn)RD染色用于宮頸癌篩查的做法尚未得到國內(nèi)或國外相關(guān)臨床指南的推薦[6～8]。本研究選取2015年3月～2017年5月在宮頸癌篩查中因?qū)m頸刮片可疑有宮頸病變的519例行FRD染色檢測、陰道鏡檢查和宮頸活檢，探討FRD染色對于CIN2及以上宮頸病變的臨床價值。本研究得到我院醫(yī)務(wù)部的批準(一醫(yī)醫(yī)務(wù)部〔2016〕62號)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：有性生活史，“兩癌篩查”行傳統(tǒng)宮頸刮片檢查提示≥巴氏Ⅱ級，建議行進一步診治者。

排除標準：有其他惡性腫瘤病史；有放療或化療史；近3個月內(nèi)接受宮頸治療，包括宮頸錐形切除，冷凍治療，熱治療(如紅外線治療、電凝治療、微波治療等)，宮頸局部藥物接觸性治療(如碘伏凝膠、藥膜貼敷、陰道栓劑)等；妊娠期；妊娠結(jié)束后月經(jīng)未恢復(fù)正常；下生殖道急性炎癥期；陰道藥物干預(yù)(例如陰道塞藥、陰道沖洗)后未超過2周；2天內(nèi)有性生活、TCT或HPV采樣；1周內(nèi)做過陰道鏡檢查；2周內(nèi)做過活檢或者診刮；1個月內(nèi)做過宮頸手術(shù)；擬行FRD染色時有宮頸出血或陰道流血；FRD染色后病灶出血可能影響結(jié)果判讀。

共519例符合以上標準并完成FRD宮頸染色、陰道鏡檢查及宮頸活檢。年齡23～71歲，(41.2±6.3)歲。未絕經(jīng)473例。有生育史468例。宮頸光滑96例，不同程度糜爛403例，有菜花樣組織物20例。宮頸刮片檢查提示巴氏Ⅱ級263例，Ⅲ級161例，Ⅳ級76例，Ⅴ級19例。

1.2 方法

先行FRD染色，再做陰道鏡檢查+宮頸活檢。術(shù)者不固定。

1.2.1 FRD染色方法 使用陜西高源醫(yī)療器械服務(wù)有限公司生產(chǎn)的FRD上皮組織特殊染色液[陜咸食藥監(jiān)械(準)字2014第1410003]，常規(guī)婦科檢查體位，暴露宮頸，按FRD檢測試劑盒的使用說明操作。①宮頸特殊染色，取試劑盒內(nèi)配套的專用大棉簽，蘸取FRD宮頸染色液至近飽和，用力涂抹宮頸5圈，再在宮頸外口按壓10 s，立即觀察棉簽顏色。②宮頸管特殊染色：取試劑盒內(nèi)配套的專用小棉簽，蘸取FRD宮頸染色液至近飽和，插入宮頸管(1.5～3 cm)，沿頸管內(nèi)壁旋轉(zhuǎn)5圈，逐步下拉棉簽，進行頸管內(nèi)染色，立即觀察棉簽顏色。按FRD試劑盒的使用說明判讀檢查結(jié)果，以棉簽顏色最深的區(qū)域判斷并記錄檢查結(jié)果，最深的區(qū)域直徑不小于2 mm。FRD檢測結(jié)果的判定標準：陰性，棉簽棕色或者綠色，提示上皮組織無異常病變，宮頸無CIN2或超過CIN2的病變；陽性，棉簽顏色為藍色、藍黑色或者黑色，提示上皮組織有CIN2或以上的宮頸病變。

1.2.2 陰道鏡活檢方法 用干棉簽擦除或蘸取蒸餾水擦拭宮頸，繼續(xù)按常規(guī)行陰道鏡檢查，根據(jù)陰道鏡下改變和醋酸白染色結(jié)果取活檢。如陰道鏡無異常，選取2個部位(如3點、9點)的組織做宮頸活檢，由惠州市第一人民醫(yī)院病理科醫(yī)師出具組織病理學(xué)檢查報告單。

2 結(jié)果

宮頸活檢和FRD染色的結(jié)果見表1。依據(jù)FRD試劑盒的使用說明，F(xiàn)RD適用于檢測CIN2及以上的宮頸病變，因此宮頸活檢病理以CIN2及以上為陽性，正常、慢性炎癥、CIN1為陰性，結(jié)果見表2。FRD陽性診斷CIN2及以上的敏感度為84.7%(188/222)，特異性為76.8%(228/297)，陽性預(yù)測值為73.2%(188/257)，陰性預(yù)測值為87.0%(228/262)；對CIN2及以上的總準確率為80.2%(416/519)。

表1 宮頸活檢病理和FRD染色結(jié)果

表2 FRD染色診斷CIN2及以上的結(jié)果

3 討論

3.1 宮頸癌的篩查現(xiàn)狀與局限性

宮頸癌是我國發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，是唯一一個病因明確， 且可以通過篩查做到早期發(fā)現(xiàn)的婦科惡性腫瘤。現(xiàn)有的宮頸癌篩查手段可以做到在宮頸癌前病變、宮頸原位癌和早期浸潤癌的階段發(fā)現(xiàn)病變。在此階段及時治療幾乎能獲得接近徹底根治的療效，而且有生育需求的病例還能做微創(chuàng)手術(shù)和保留生育功能手術(shù)。因此，做好宮頸癌的篩查工作，對提高宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)率和治療效果有非常重要的臨床價值。

目前，我國實行免費的“兩癌篩查”工程，即對乳腺癌、宮頸癌實行免費的初步篩查。宮頸癌的初篩手段是傳統(tǒng)的宮頸刮片，對于宮頸刮片有疑問的病例，再酌情做TCT、HPV檢測，或陰道鏡下的宮頸活檢。以上方法中，傳統(tǒng)的宮頸刮片的費用較低(約40元/人次)，但宮頸刮片的檢出率不高，假陰性較多。TCT結(jié)合HPV檢測是較為可靠的篩查手段，兩者均陰性的病例患宮頸癌的概率較低，適合大規(guī)模的篩查，特別是經(jīng)濟不發(fā)達和醫(yī)療條件相對落后的地區(qū)。對于TCT或者HPV陽性的病例，確診宮頸癌還需做宮頸活檢。陰道鏡下活檢是宮頸癌可靠的檢查手段，活檢陽性是確診的依據(jù)，活檢漏診率較低。但TCT、HPV、陰道鏡檢查+宮頸活檢均需較高的費用以及技術(shù)較先進的設(shè)備作為基礎(chǔ)，因此不具備操作簡便、經(jīng)濟的特點，導(dǎo)致它們難以普遍應(yīng)用于經(jīng)濟欠發(fā)達和醫(yī)療條件落后的地區(qū)。因此，開發(fā)一種較經(jīng)濟、操作較簡便的宮頸癌篩查手段，具有重要的臨床價值，也是宮頸癌篩查技術(shù)發(fā)展的一個方向。

3.2 FRD用于宮頸癌篩查的可行性

FR在多個腫瘤的細胞膜表面高表達，參與腫瘤的發(fā)生、演變。近年的研究表明FR在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮頸癌中高表達，有關(guān)FR與宮頸癌中表達的研究仍存在爭議和不明之處，而FR與宮頸癌的發(fā)生與演變具有相關(guān)性是有研究數(shù)據(jù)支持的[3,4]。

3.3 FRD在宮頸病變篩查中的臨床價值

宮頸病變的篩查手段，除了考慮準確性、敏感性、特異性，還需要綜合考慮便利性、時效性、人力成本和經(jīng)濟成本[6～10]。我院FRD和TCT每人次收費分別為96元、199.5元，F(xiàn)RD的成本低于TCT。目前國家推行的免費兩癌(宮頸癌、乳腺癌)篩查，免費篩查宮頸癌的手段是傳統(tǒng)的宮頸刮片，所以，結(jié)合本文的數(shù)據(jù)，從經(jīng)濟效益的角度分析，F(xiàn)RD優(yōu)于TCT。與國家免費推行的宮頸刮片篩查相比，無論是TCT還是FRD篩查，后兩者均需患者支付費用，所以，從患者的經(jīng)濟負擔(dān)方面看，與宮頸刮片相比，TCT和FRD均無優(yōu)勢。

本研究提示：FRD診斷CIN2及以上的敏感度為84.7%，特異性為76.8%，總準確率為80.2%。FRD具有費用相對較低、檢測的操作難度低、易于實施、結(jié)果判定無需使用專用的機器或設(shè)備等優(yōu)點。