基于路徑依賴視角的我國MAH制度實施演化博弈分析

戚 湧,周 星

(南京理工大學經濟管理學院，江蘇 南京 210094)

1 引言

藥品行業關乎國民經濟和社會發展，黨的十九報告明確指出要實施健康中國戰略，健全藥品供應保障制度。根據我國《藥品注冊管理辦法》，藥品行業實行上市許可和生產許可合一管理的模式，只有藥品生產企業才能獲得藥品的批準文號，單純的藥品研發機構如高校、院所等無法獲得藥品的批準文號，只能將相應的成果技術轉讓給生產企業。與我國實施的管理辦法不同，國際上大多數國家實行藥品上市許可持有人制度(Marketing Authorization Holder，以下簡稱“MAH制度”)，其最大特點是藥品的注冊上市與藥品的生產加工相互分離，藥品上市許可的持有人可以選擇委托其他藥品企業進行生產。我國實行合并管理的上市許可制度符合我國當時的國情要求，但隨著社會經濟的不斷發展和全球一體化的發展，藥品生產許可、上市許可合并的管理制度已帶來一些問題，如新藥研發動力不足、行業資源浪費等，成為阻礙我國醫藥產業快速發展的桎梏。與之相比，MAH制度可以改變藥品批準文號與生產企業捆綁的模式，簡化審批程序等，開展MAH制度研究對促進我國醫藥產業發展具有重要意義。

目前，學術界對于MAH制度的研究多數處于寬泛的概念理解層面。國內學者較多關注于MAH制度的優勢以及在我國的可行性探討。尤曉敏等[1]對歐美藥品上市許可轉讓制度進行分析，與我國藥品上市許可轉讓制度進行對比，認為上市許可轉讓是上市許可制度實施的必要條件。陳永法等[2]基于我國醫藥行業現狀及相關制度環境，運用新制度經濟理論，對比分析我國藥品上市許可與生產許可合并管理制度，在此基礎上提出有針對性的制度變遷建議，為建立我國藥品上市許可人制度提供理論依據。外國的學者則更多的關注的是在MAH制度下藥品上市后的安全以及風險問題。Tubach等[3]從藥物風險檢測的研究方法出發，對藥品上市授權后的安全性進行初步探討，認為藥物風險主要可分為可識別風險、潛在性風險以及信息缺失風險，需針對具體風險進行研究。Song和Yim等[4]基于韓國的藥品上市后監督(PMS)系統與歐盟授權后持有人的安全研究(PASS)的對比，對韓國的PMS系統進行分析，認為由于PMS是保留新藥物/疫苗許可證的強制性要求。Swain等[5]認為監管市場藥品安全的責任由監管當局和制藥工業共同承擔，并由雙方的法律義務支撐。Jullian等[6]認為基于PSUR—HA—ARs的評價機制能夠進一步改進MAH的藥物警戒系統和保障患者安全。

關于路徑依賴研究最早由David[7]提出，運用“QWERTY”鍵盤的例子說明路徑依賴現象。路徑依賴類似于物理學中的“慣性”，一旦進入某一路徑就會沿著該路徑一直發展下去，并鎖定在該路徑上[8]。路徑依賴Arthur[9]將路徑依賴引入技術變遷過程中，指出技術變遷具有路徑依賴的特性。諾斯[8]在Arthur基礎上，進一步分析制度變遷中的路徑依賴問題，他認為Arthur的自我強化機制在制度變遷中一樣適用，并以習慣法的演進為例解釋制度變遷中的路徑依賴。Pierson[10]將路徑依賴概念化為一種以“增加回報”為動力社會過程，并在現有研究的基礎上，將路徑依賴理論延伸至政治學。李海東和林志揚[11]認為戰略行為具有路徑依賴的特征，由于“戰略決定結構、結構跟隨戰略”，組織結構系統內生地蘊含著路徑依賴特性。賈軍和張偉[12]通過構建數理模型并實證分析環境規制對綠色技術和非綠色技術研發路徑依賴的影響，結果表明區域內綠色技術和非綠色技術的路徑依賴特征均較明顯。張生玲等[13]以經驗數據證明資源型城市存在路徑依賴，并分析路徑依賴效應阻礙資源型經濟轉型的作用機理。有關演化博弈的研究最早可追溯到Nash[14]關于“群體行為”的解釋。Smith和Price[15]提出了演化穩定策略(ESS)，奠定了演化博弈論的基礎，此后演化博弈論得到迅速發展。Flesch等[16]在Smith演化穩定策略的基礎上，引入Shapley的隨機博弈模型，對ESS穩定均衡進行擴展。Levinea和Pesendorferb[17]不引入新的策略，基于策略的可模仿性，對合作方采取模仿策略情況下的合作博弈演化情況進行初步討論。張華[18]基于演化博弈理論，研究企業、大學和科研機構間協同創新過程的“演化穩定策略”。 于濤和劉長玉[19]在信息不對稱及有限理性條件下，構建了政府與第三方的演化博弈模型研究了二者在產品質量監管過程中的策略選擇問題。龔志文和陳金龍[20]依據演化博弈理論及企業集團內部資本市場基本理論，建立了企業集團內部資本轉移激勵行為的演化博弈模型，演繹了在內部資本市場資本轉移中企業集團總部和集團分部策略選擇過程。

綜上所述，現有研究大多集中在MAH制度介紹、MAH制度的風險分析、影響因素研究以及與“捆綁”制度對比分析等方面，對于我國藥品上市制度的路徑依賴問題研究較少。此外，現有研究對MAH定性分析較多，通過構建模型進行深入分析的較為少見。本文以相關現有文獻研究為基礎，基于路徑依賴的視角，構建藥品上市內部制度與外部制度變遷的演化博弈模型，分析我國目前藥品上市制度路徑依賴問題，力求破除我國藥品上市制度變遷中的路徑依賴問題，為MAH制度在我國的順利實施提供保障。

2 我國藥品上市制度變遷與路徑依賴

諾斯認為制度變遷過程中由于存在著規模效應、學習效應、協作效應以及適應性預期四種自我強化機制，從而會導致制度變遷產生路徑依賴問題[8]。而路徑依賴往往會產生“無效率”，這與我國藥品上市制度類似。如圖1和圖2所示，在MAH制度下，研發機構、藥品生產企業、經營企業乃至個人均可成為藥品上市申請人。藥品上市申請人在經過檢查審批機構批準后，可成為藥品上市許可持有人，從而委托符合藥品生產質量管理規范(GMP)的生產企業(藥品生產許可人)進行藥品生產，而現有制度下，僅有藥品生產企業才能注冊新藥，制約了我國醫藥產業的發展。因此，本文基于路徑依賴理論，對我國藥品上市制度變遷中產生的路徑依賴問題進行探討。

圖1 我國現行的藥品上市體系

圖2 MAH制度下的藥品上市體系

2.1 我國藥品上市制度變遷路徑依賴的假設

為了便于進一步分析我國藥品上市制度變遷的路徑依賴問題，本文根據我國現有藥品上市制度的背景，作出如下假設：

(1)“捆綁”制度下，藥品研發機構只能通過自行建廠獲得新藥所有權；MAH制度下，藥品研發機構可以選擇委托生產企業生產擁有新藥所有權。

(2)所有參與者都是風險厭惡者，“捆綁”制度下，藥品研發機構和生產企業可以選擇低水平重復研發和建設進行獲益，從而不進行產品創新。

(3)政府關注社會福利的改進，消費者關注制度的風險性，假定消費者存在一種聯盟可以代表消費者和政府進行談判，維護自身權益。

2.2 我國藥品上市制度變遷路徑依賴機理分析

我國醫藥行業經歷過多次調整，雖有一定成效，但由于我國制藥起步較晚，初始條件較差等原因，成效并不顯著，藥品的價格持續上升，其根本原因在于我國藥品上市制度的路徑依賴問題沒有得到有效解決，無法突破現有藥品上市制度的束縛。如圖3所示，我國藥品上市制度產生路徑依賴的原因可從內部制度路徑依賴和外部路徑制度依賴進行分析。

圖3 我國藥品上市制度變遷路徑依賴機理分析

(1)內部制度路徑依賴。新制度理論認為制度可以分為內部制度和外部制度[21]。所謂內部制度主要是指習俗、個人倫理、社會規范以及組織規則等非強制的制度。區分內部制度與外部制度主要是否具有“強制合法性”。藥品上市內部制度主要受藥品研發機構、藥品生產企業以及消費者的影響。決定內部制度變遷的主要主體是藥品研發機構和藥品生產企業。從規模效應考慮，現有制度下研發機構可以通過低水平的“重復研發”以獲取利益，降低平均成本，因此產生路徑依賴；而藥品生產企業則可以通過大規模重復生產某類藥物(生產方或醫院擁有定價權)降低平均成本以實現利潤最大化，同樣產生路徑依賴問題。此外，由于適應性預期的存在，藥品研發機構和藥品生產企業也越來越適應該項制度，產生了“慣性”，進一步強化該制度的運行軌跡，由此產生藥品上市制度的內部路徑依賴。

(2)外部制度路徑依賴。所謂外部制度是指由政府或國家強制實施的某項制度。藥品上市的外部制度主要受政府和消費者的影響。從學習效應考慮，隨著時間的不斷延長，藥品上市制度也在不斷的完善，制度運行成本不斷下降，MAH制度雖然是更為有效的制度，但制度變遷的成本是巨大的。此外，一項制度并不會使有人都受益，由于經濟學中每個人都是追求自身利益最大化，當某項制度侵蝕到自身利益時，必然會對該項制度進行抵制，從而形成相關利益集團，(如工會、行業協會等)利用現有的能力與優勢去干預新制度的實現，維護自身利益，從而導致外部路徑依賴的產生。從協調效應考慮，現有的生產與許可合一制度較為完善，擁有一系列配套的法律、制度和組織等輔助制度的運行。而MAH制度剛剛成為試點，與之相配套的措施并未完全建立，加上我國的醫藥產業環境等與國外的不同，協調效應較低使得MAH制度的實施必然花費更多的額外成本，從而路徑被鎖定在現有藥品上市制度，產生藥品上市外部制度路徑依賴。

3 我國藥品上市制度變遷與路徑依賴演化博弈分析

根據上述分析，我國藥品上市制度變遷受政府、藥品研發機構、藥品生產企業以及消費者的影響。其中，醫藥產業內部的藥品上市制度變遷主要受藥品研發機構和藥品生產企業的支配和影響；醫藥產業外部的藥品上市制度變遷受政府和消費者的影響。因此，本文將從醫藥產業內部制度和外部制度兩個角度，建立演化博弈模型綜合分析我國藥品上市制度變遷路徑依賴問題。

3.1 藥品上市內部制度變遷模型

藥品上市內部制度變遷的博弈主體主要是藥品研發機構和藥品生產企業，即當藥品上市制度發生變遷時，他們是否會愿意接受新制度，而政府以及消費者則起間接作用。為簡化分析，本文只考慮藥品研發機構和藥品生產企業，建立演化博弈模型分析藥品上市內部的制度變遷問題。

假設藥品上市內部有兩種可選擇的初始制度，由于歷史偶然事件和我國藥品上市初始條件的作用，導致藥品上市選擇依賴藥品生產企業的“捆綁合一”藥品上市制度。然而藥品研發機構和藥品生產企業發現，發展依賴專業分工的MAH制度才是效率更高的選擇，支付矩陣如表1所示。

表1 藥品研發機構與生產企業間博弈的

支付矩陣的各項參數的含義如下：①收益：Ur0代表藥品研發機構選擇“捆綁”制度所獲得的收益，Ur1代表藥品研發機構選擇MAH制度可獲得的額外收益；Ue0代表藥品生產企業選擇“捆綁”制度可獲得的收益，Ue1代表藥品生產企業機構選擇MAH制度可獲得的額外收益。②成本：Cr1代表藥品研發機構選擇MAH制度所需付出的成本，Ce1代表藥品生產企業選擇MAH制度所需付出的成本③風險：R1代表研發機構選擇MAH制度所需承擔的風險，R2代表藥品生產企業選擇MAH制度所需承擔的風險。此處假定所有收益均大于成本，唯一的不確定性由風險產生。

設藥品研發機構采取MAH制度的概率為x，則采取“捆綁”制度的概率為1-x；藥品生產企業采取MAH制度的概率為y，則采取現有制度概率為1-y(0

Wx1=y(Ur0+Ur1-Cr1-R1)+(1-y)(Ur0-Cr1-R1)=Ur1y+Ur0-Cr1-R1

藥品研發機構采取“捆綁”制度的期望收益為：

Wx2=yUr0+(1-y)Ur0=Ur0

藥品研發機構的平均期望收益為Wx

Wx=xWx1+(1-x)Wx2=Ur0(1-x)+x(Ur1y+Ur0-Cr1-R1)

則藥品研發機構的復制動態方程為：

藥品生產企業采取MAH制度的期望收益為：

Wy1=Ue1x+Ue0-Ce1-R2

藥品生產企業采取“捆綁”制度的期望收益為：

Wy2=xUe0+(1-x)Ue0=Ue0

藥品生產企業的平均期望收益為：

Wy=yWy1+(1-y)Wy2=y(Ue1x+Ue0-Ce1-R2)+(1-y)Ue0

則藥品企業的復制動態方程為：

3.2 藥品上市外部制度變遷模型

藥品上市外部制度變遷的博弈主體主要是政府和消費者，由于藥品的特殊性，政府關注的是整個社會福利的改進，對于消費者而言，更多的關注的是新制度的風險性。為簡化分析，本文只考慮政府和消費者，并且均為風險厭惡者，建立演化博弈模型分析藥品上市外部的制度變遷問題。假設政府現有兩種可供選擇的制度策略：(1)政府積極支持MAH制度，可以獲得較高的收益(由于新藥研發等增加所產生的福利改進)，但必須付出大量的成本(對申請MAH主體的補貼、稅收優惠等)，并且為此承擔相應的社會風險(MAH主體倒閉、稅收流失等)(2)政府選擇“捆綁”制度。對于消費者而言，由于MAH制度存在較大的風險，因此消費者利益會受到損失，消費者有接受和不接受兩種策略，不接受主要表現為向政府反映，政府和消費者的博弈支付矩陣如表2所示。

表2 政府與消費者間博弈的支付矩陣

支付矩陣的各項參數的含義如下：①收益：W0代表政府在“捆綁制度”下的收益，Wg代表MAH制度變遷使政府獲得的額外收益；U0代表消費者在捆綁制度下的收益，Up代表消費者不接受MAH制度，與政府進行談判可獲得的額外收益。②成本：Cg代表政府積極支持MAH制度所需付出的額外成本；Cp代表消費者向政府談判所需付出的額外成本。③風險：Rg代表MAH制度變遷政府所需承擔的風險，D代表政府由于消費者不接受MAH制度問題所產生的收益減值，L代表消費者由于政府實施MAH制度所產生的利益損失。此處我們假定政府選擇MAH制度的收益大于成本和風險，唯一產生的不確定性是由于消費者不接受所產生的減值損失D。

設政府積極支持MAH制度概率為m，則選擇“捆綁”制度概率為1-m；消費者選擇接受的概率為n，則消費者選擇不接受的概率為1-n(0

則政府采取MAH制度的期望收益為：

Wm1=n(W0-Cg-Rg+Wg)+(1-n)(W0-Cg-Rg+Wg-D)=W0-Cg-Rg+Wg-D+Dn

政府采取“捆綁”制度的期望收益為：

Wm2=n(W0)+(1-n)W0=W0

政府的平均期望收益為：

Wm=mWm1+(1-m)Wm2

政府的復制動態方程為：

消費者采取接受的期望收益為：

Wn1=m(U0-L)+(1-m)U0=U0-mL

消費者采取不接受的期望收益為：

Wn2=(U0+Up-Cp-L)+(1-m)(U0-CP)=U0-Cp+mUp-mL

消費者的平均期望收益為：

Wn=nWn1+(1-n)Wn2=n(U0-mL)+(n-1)(Cp-U0+mL-mUp)

消費者的復制動態方程為：

3.3 模型均衡解及分析

(1)內部制度變遷模型均衡解及分析

將5個均衡點分別代入可得結果如表3所示。

表3 均衡點雅克比矩陣的行列式及跡

①對于均衡點E1(0,0)，因為Ce1>0,Cr1>0，R1>0，R2>0故Ce1+R2>0且Cr1+R1>0，可得det(J)>0，tr(J)<0此時E1為穩定均衡點。②對于均衡點E2(0,1)，當Cr1-Ur1+R1<0，det(J)>0，tr(J)>0，此時E2為不穩定點；當Cr1-Ur1+R1>0，det(J)<0，故E2為不穩定點，同理E3也為不穩定點。③對于均衡點E4(1,1)，當Cr1-Ur1+R1>0且Ce1+R2-Ue1>0時，det(J)>0, tr(J)>0，E4為不穩定點；當Cr1-Ur1+R1<0或Ce1+R2-Ue1<0時，det(J)<0，E4為鞍點；當Cr1-Ur1+R1<0且Ce1+R2-Ue1<0時，det(J)>0, tr(J)<0，E4為ESS均衡點，具體如表4所示。

表4 均衡點的穩定狀態

如圖4所示，演化博弈的穩定策略是E1(0,0)和E4(1,1)，而博弈的最終結果則取決于S1和S2的面積大小，S1面積越大，則系統向E4(1,1)演化的概率越小。系統的初始狀態、研發機構與生產企業選擇MAH制度的成本、風險以及收益因素對系統演化有如下影響：

圖4 藥品研發機構與藥品生產企業博弈演化相位圖

命題1：當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度投入成本增加時，系統向E1(0,0)演化的概率增加；當藥品研發機構與生產企業的選擇MAH制度投入成本減少時，系統向E1(0,0)演化的概率減少。

故當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度投入成本Cr1和Ce1同時增加時，S1面積增加，則系統趨向于E1的概率增加；當Cr1和Ce1同時減少時，S1面積減少，則系統趨向于E1的概率減少。

命題2：當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度的風險增加時，系統向E1(0,0)演化的概率增加；當藥品研發機構與生產企業的選擇MAH制度的風險減少時，系統向E1(0,0)演化的概率減少。

證明：

故當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度的風險R1和R2同時增加時，S1面積增加，則系統趨向于E1的概率增加；當R1和R2同時減少時，S1面積減少，則系統趨向于E1的概率減少。

命題3：當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度的收益增加時，系統向E1(0,0)演化的概率減少；當藥品研發機構與生產企業的選擇MAH制度的收益減少時，系統向E1(0,0)演化的概率增加。

故當藥品研發機構與生產企業選擇MAH制度的收益Ur1和Ue1同時增加時，S1面積減少，則系統趨向于E1的概率減少；當Ur1和Ue1同時減少時，S1面積減少，則系統趨向于E1的概率增加。

通過上述討論，在5個均衡點中，得到兩個均衡點為穩定均衡點(ESS)E1(0,0)和E4(1,1)，即{“捆綁”制度，“捆綁”制度}和{MAH制度，MAH制度}

策略，并且只有當Cr1-Ur1+R1<0且Cr1-Ur1+R1<0時，系統才有可能趨于E4(1,1)，即藥品研發機構和生產企業選擇MAH制度所獲得的額外收益大于風險和所需付出的成本時，系統有可能向穩定的合作機制轉化，實現專業化分工。此外，研發機構與生產企業選擇MAH制度投入成本、風險以及收益等因素對藥品研發機構和生產企業的策略選擇具有重要影響。

(2)外部制度變遷模型均衡解及分析

將5個均衡點分別代入可得結果如表5所示。

表5 均衡點雅克比矩陣的行列式及跡

通過上述討論，在5個均衡點中，得到唯一的穩定均衡點(ESS)F3(1,0)，即{MAH制度，不接受}，并且只有當Cg+D+Rg-Wg<0時，系統才有可能趨于F3(1,0)，即有當政府選擇MAH制度所獲得收益大于其成本、風險以及消費者的不接受時，系統才有可能趨向于(1,0)，對于消費者而言，由于制度變遷會給其帶來損失，因此必然會選擇不接受，其演化路徑如圖5所示。

圖5 政府與藥品消費者博弈演化相位圖

4 數值分析

為更好地分析我國藥品上市制度變遷路徑依賴問題，本文運用Matlab進行數值模擬仿真，探討藥品制度變遷過程中的最優穩定策略。

4.1 內部制度變遷數值分析

(1)當Ur1>Cr1，Ue1>Ce1時，E1(0,0)為穩定均衡點。假設Ur0=1，Ur1=2，Cr1=1，R1=2，Ue0=3，Ue1=6，Ce1=2，R1=3，仿真結果如圖6所示，演化穩定策略為E1(0,0)，即由于現有“捆綁”制度的規模效應及適應性預期存在，選擇MAH制度的收益會小于所需承擔的風險及成本，隨著時間的演化藥品研發機構和生產企業都會選擇維持現有的“捆綁”制度，以獲取最大化的收益，從而產生路徑依賴。

圖6 穩定點(0,0)仿真結果

(2)當Cr1-Ur1+R1<0且Ce1+R2-Ue1<0時，E4(1,1)為穩定均衡點。假設Ur0=1，Ur1=6，Cr1=2，R1=1，Ue0=3，Ue1=6，Ce1=2，2=3，仿真結果如圖7所示，演化穩定策略為E4(1,1)。此時選擇MAH制度所獲得的額外收益大于風險和所需付出的成本，研發機構與生產企業會選擇MAH制度，破除路徑依賴。

圖7 穩定點(1,1)仿真結果

4.2 外部制度變遷數值分析

當滿足Cp

圖8 穩定點(1,0)仿真結果

5 結語

MAH制度是國際公認通行的藥品上市審批制度，具有明顯的制度優勢。本文在分析我國現有藥品上市制度變遷問題的基礎上，基于路徑依賴理論和演化博弈方法，對我國藥品上市制度變遷中存在的路徑依賴問題進行探討，主要研究結論如下：

(1)我國藥品上市制度變遷過程中存在路徑依賴問題。主要可分為內部制度路徑依賴和外部制度路徑依賴。藥品上市內部制度變遷主要通過規模效應和適應性預期影響藥品研發機構和藥品生產企業，從而產生藥品上市內部制度路徑依賴；藥品上市外部制度變遷主要通過學習效應和協調效應影響政府和消費者，從而產生藥品上市外部制度路徑依賴。內部制度和外部制度路徑依賴是制約我國醫藥產業發展和新藥研發動力不足的主要原因。

(2)通過藥品上市內部制度變遷模型研究，發現只有當藥品研發機構和生產企業選擇MAH制度所獲得的額外收益大于風險和所需付出的成本時，研發機構與生產企業才會選擇MAH制度，破除路徑依賴。此外，研發機構與生產企業選擇MAH制度投入成本、風險以及收益等因素對藥品研發機構和生產企業的策略選擇具有重要影響。

(3)通過藥品上市外部制度變遷模型研究，發現當政府選擇MAH制度所獲得收益大于其成本、風險以及消費者的不接受所帶來的損失時，政府才有可能推行MAH制度，但是作為消費者而言，由于路徑依賴的存在可以使自身利益最大化，必然會選擇不接受，從而使得MAH制度實施存在阻礙。

本文主要針對MAH制度變遷過程中存在的路徑依賴問題進行討論，為破除MAH制度實施中的路徑依賴提供參考，但對于MAH制度實施中具體存在的風險，風險偏好情況等有待進一步研究。