日本：疫苗管理有一套

高榮偉

疫苗開發全程把關

在日本，疫苗的品質管理規定采取的是專門的生物制劑標準，對疫苗生產過程也依照醫藥品及醫藥相關產品的制造管理及品質管理標準來嚴格把關。1949年5月，日本制定百白破疫苗標準，之后又制定了各種疫苗的執行標準。疫苗標準相關法律依據是《醫藥品醫療器械法》（原為《藥事法》），該法律規定，醫藥品的制造銷售、各類藥品均需符合生物制劑標準及國立感染癥研究所審核，并接受由厚生勞動大臣和藥事監察員進行實地檢查。2012年，日本修改《醫藥品醫療器械法》實施細則，引入了針對藥品制造和試驗記錄等的要約書進行審查的制度，以進一步提高疫苗品質。

疫苗類藥品的制造銷售，必須遵照《醫藥品醫療器械法》，而且在提出申請后需要經過多個階段的開發。疫苗類藥品開發與其他醫藥品開發一樣，要從基礎開發階段開始用動物進行非臨床試驗，之后進行臨床試驗才能獲得生產許可證。在非臨床試驗中，安全性試驗部分和臨床試驗的安全性部分均要按照相關國家標準執行。2010年，日本頒布《預防感染癥疫苗的臨床試驗指導意見》和《預防感染癥疫苗的非臨床試驗指導意見》；2016年，又頒布了《出入境人員接種疫苗評估指導意見》，對疫苗開發提出了更高要求。

2002年修改前的《醫藥品醫療器械法》規定，疫苗制造者需擁有自主生產的場地、制造許可證。2002年后，新《醫藥品醫療器械法》將疫苗生產和市場銷售分開，規定兩種行為均要獲得相應許可證。制藥企業不能直接向消費者提供藥品，一定要銷售商推向市場。同時，新法對制藥行業予以細分，將疫苗類藥品劃歸生物制劑范圍。對于疫苗類藥品生產，每家制藥廠都要配備一名由厚生勞動大臣專門指定的具有生物制劑管理經驗的人員進行監管，在生產一線對疫苗從原料、生產到包裝出貨等全過程進行管理，并按照各國采用的GMP（Good Manufacturing Practice）國際標準來執行。

所有臨床試驗在開始之前均要先通過日本臨床審查委員會或倫理審查委員會的嚴格審查。另外，臨床試驗必須征得受驗者或者代理人（如父母、配偶或監護人等）的事先了解并同意，即“知情并同意”。出于倫理方面的考慮，一般不對嬰幼兒、孕婦及老年人進行臨床試驗。疫苗的臨床試驗分為3個階段。第1階段是小規模試驗，試驗對象是健康人。其目的是檢測疫苗的安全性和抗原性，為第2階段試驗后分析接種量和接種方法等提供情報；第2階段主要是解析人體對疫苗的免疫反應情況；第3階段為大規模群體試驗，主要是檢驗疫苗的藥效和副作用。此階段所獲得的疫苗數據將為今后的實際臨床診治提供數據。疫苗開發通常不進行藥物動態試驗（即疫苗在人體內被吸收、分布和代謝等的狀況，以及人體接種后有可能出現的各種不良反應等）。但是，如果疫苗中新添加了其他藥物，則需對這些新添加物質進行動態試驗。

嚴標準嚴管理

在制造銷售方面，藥品被劃分為處方藥和非處方藥。疫苗為處方藥品，制造企業除要獲得相關生產許可證外，還需設立綜合制造銷售責任管理部門，負責疫苗品質和售后管理。同時，還需設立負責營銷業務的質量和安全管理部門。制藥企業生產銷售疫苗的種類需逐一獲得許可，在提交申請時應將每種疫苗的名稱、藥物成分、分量、用法、用量、功效、副作用及有效性和安全性相關事項等注明，方便監管部門審查，確保疫苗品質、有效性和安全性。

1971年7月，日本制定生物制劑標準，對疫苗等藥品實施監管。2004年3月之后，該標準被多次修改。2017年3月，日本厚生勞動省根據《醫藥品醫療器械法》制定了新的生物制劑相關標準，對生物制劑的制法、性狀、品質和貯藏等環節予以明確規定。為確保品質，各制藥企業必須依照此規定對每種疫苗進行自主試驗，并接受國立感染癥研究所的審核，合格后方可上市銷售。

生物制劑標準對各制劑的通用名稱和標識等進行了明確定義。該標準中最重要的是確立了以國家檢測為主的品質管理制度的基本規定。疫苗的國家檢測標準對制造銷售企業提出了很高要求，除了對制藥企業的整體結構、設備狀況和相關資質進行審查外，還要對各個產品進行審核。各制藥企業在本身進行嚴密試驗的同時，又要接受國家標準的嚴格審核，這樣就確保了合格疫苗的生產和供應。

在制造技術上出現一點點錯誤，疫苗的品質都將受到巨大影響。因此，每種疫苗都要符合相應標準，并根據產品編號逐一進行試驗。與其他藥品不同，疫苗即便通過最終試驗也無法確保其品質，因為只要在從制造開始到成品的各生產工序中出現一點問題，或在裝箱保存期間因溫度等條件的變化，疫苗品質都會受到巨大影響。所以，每個環節都需要進行嚴格檢查。同時，生產過程中還要接受國家審核。對于需要接受國家檢查的疫苗，制藥企業需提交記錄了各品種、產品編號及企業代號的檢查申請書，由都道府縣知事交由國立感染癥研究所審核。

疫苗投放后仍需監管

近年來，世界衛生組織在對疫苗進行審核時除了重視疫苗生產記錄外，還規定生產企業提交生產和試驗記錄等的書面材料。根據世衛組織的規定，在申請國家審核時，日本制藥企業必須提供上述材料。

在接到企業生產疫苗的申請文書后，都道府縣知事會派遣藥事監察員到制藥企業，抽取必要數量的試驗品進行全面檢查。在制藥企業生產疫苗的過程中，藥事監察員會從一個樣品充分混合均勻的容器中抽取適量疫苗樣品作為試驗品，并裝入合適的箱子或容器內，按規定事先記錄并封存。同時，將取樣后剩下的疫苗樣品分門別類予以封存。國立感染癥研究所在審核制藥企業的生產和試驗記錄相關書面材料，并按國家審核標準進行試驗后，會將最終結果通知都道府縣知事。在接到合格通知后，知事會派藥事監察員到制藥企業去解除封條。在藥事監察員對已經包裝好的疫苗進行檢查并確定無誤后，疫苗才可以投放市場銷售。

在疫苗投放市場的售后服務體制方面，日本政府也做得比較好。比如搜集以安全管理責任人為領導的安全管理整合部門、醫師們提供的臨床報告、文獻、學會情報、疫苗副作用及傳染病等相關情報為主的安全管理情報，在對上述情報進行評估和分析后，制定必要的安全防范措施。另外，在各企業下屬分店和銷售處設安全管理實施責任人，并由醫藥情報管理者具體負責搜集和提供安全管理情報。不僅如此，疫苗在投放市場后還需接受相關調查和檢測。2014年11月25日開始實施的《醫藥品制造銷售后的調查及檢測實施標準》規定，售后服務管理者在制作醫藥品風險管理計劃書時，應搜集調查票據，并對票據進行整理評估并得出結果，將之用于對藥品的藥效和安全性再審查和再評估的資料，必要時供醫療部門參考。另外，疫苗投放市場銷售半年內，應正確使用，迅速把握疫苗的副作用可能引發的重癥疾病，對疫苗進行風險管理。同時，制藥企業應按厚生勞動省規定標準在疫苗投放市場后對使用業績進行調查，在規定時間內向厚生勞動省提交再審查申請。對于已經獲準上市銷售的疫苗產品，若厚生勞動大臣提出對疫苗藥效和安全性進行重新評估和指示，那么制藥企業應該予以配合。

國際上目前要求政府在制藥企業批量銷售疫苗時對其包括制造中的重要工序在內的制造記錄及自身實驗記錄等進行審查。日本除嚴格審查上述內容外，還計劃對每種疫苗的品質進行綜合評估，以確保疫苗品質。目前，日本國立感染癥研究所與厚生勞動省、獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構等相關部門正緊密協作，研究完善相關法律，積極與國際接軌。

雖然日本在預防接種副作用調查及預防接種健康危害救濟制度方面做得比較完善，但目前尚未建立對國標檢測成績及其相關性進行綜合評價的體系。為此，日本正推進國標檢測成績、預防接種副作用相關評價和與疫苗品質和安全性相關的研究，加強各部門在疫苗品質管理方法的檢驗方面的信息交流，以期盡快建立起各部門迅速共享評估和檢驗等必要情報的監管體系。

編輯：薛華 icexue0321@163.com