脈血康膠囊長期服用的療效及安全性評價

劉岐,王茜,陳文閣

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

水蛭為中藥名，出自《神農本草經》，謂其能“逐惡血瘀血……破血瘕積聚”[1]。水蛭為水蛭科動物螞蟥Whitmania、水蛭Hirudo nipponica Whitman或柳葉螞蟥Whitmania acranutata Whitman的干燥全體。水蛭是其中唯一吸血水蛭。現代醫學研究證實，吸血水蛭中含有水蛭素，是現今世界上最強的天然直接凝血酶抑制劑。其通過與體內的凝血酶直接結合發揮藥理作用，表現在：抑制凝血酶催化纖維蛋白原降解為纖維蛋白；抑制凝血酶誘導的血小板聚集和釋放功能；抑制凝血酶誘導的血栓形成、擴大及固化。通過多條途徑達到抗凝抗栓改善循環作用。

脈血康膠囊(重慶多普泰制藥股份有限公司生產，國藥準字Z10970056)是主要成分為水蛭(吸血類)的腸溶膠囊劑，每粒膠囊裝0.25 g，相當于14個抗凝血酶活性單位。其有抗凝血、降低血小板聚集焦率和黏附率、降低血液黏度、提高纖溶活力、調血脂、延緩動脈硬化等作用。幾種常見的周圍血管疾病，如血栓閉塞性脈管炎(TAO)、動脈硬化閉塞癥(ASO)、Ⅱ型糖尿病足病(DAO)、深靜脈血栓形成(DVT)，主要病理生理變化往往體現在血液處于高黏、高凝、高聚狀態的血液流變學變化上。而周圍血管疾病主要癥狀是以疼痛和感覺異常為主，常見體征為瘀點、瘀斑、水腫、皮溫皮色改變、局部膨隆、壞疽、肢端缺血性改變、血管搏動異常等。

本次入選研究的周圍血管疾病病患其中醫辨證病機主要為氣滯血瘀[2]。“瘀”則不通，脈道瘀阻，不通則痛，從而形成疾病的惡性循環。脈血康膠囊的功效特點恰是破血逐瘀、通脈止通，正切合周圍血管疾病的病機，脈血康膠囊臨床應用十幾年，其臨床療效及安全性已有較多研究報道，所以脈血康膠囊對于治療周圍血管疾病中辨證以血瘀、脈阻為主要證型的疾病不失為是一種較好的選擇。本研究旨在分析長期服用的療效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

觀察對象來源于2007年3月—2017年3月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院周圍血管病科門診的患者，經倫理委員會批準，均取得了所有入組患者的同意并簽署知情同意書。

作為研究對象入組的1 600例患者分別從血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病中以血瘀、脈阻為主要證型的患者中選取，本組研究1 600例患者，血栓閉塞性脈管炎400例，動脈硬化閉塞癥400例，Ⅱ型糖尿病足病400例，深靜脈血栓形成400例，其中男性850例，女性750例，年齡30～50歲，平均年齡41.5歲，病程2～6年，平均3.2年。根據治療及追蹤觀察(出院后繼續口服藥物治療)時間長短隨機分為4個階段(服藥8周、6個月、12個月、24個月)，每階段400例，觀察4組患者與服藥前血液流變學和肝功、腎功指標變化及不良反應發生率的情況。4組患者間性別、年齡、病程、肝功、腎功、凝血功能等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 納入標準

所有入組患者均需符合以下要求：①入選患者均無高血壓、冠心病、腦梗死病史，未應用過抗凝、抗栓、抗血小板藥物；②年齡范圍在30～50歲，病程在2～6年之間；③入院后檢測肝功、腎功，根據《診斷學》[3]肝功：谷氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)5.00～40.00 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)8.00～40.00 U/L、堿性磷脂酶(alkaline phosephatase，ALP)40.00～150.00 U/L，腎功：血肌酐(serum creatinine，Scr)44～133 μmol/L,內生肌酐清除率(creatinine clearancerate，Ccr)80～120 mL/min，肝功、腎功指標均在正常范圍之內；④能嚴格執行按規定用藥時間范圍(服藥8周、6個月、12個月、24個月)服藥者。

1.1.3 排除標準

①年齡在50歲以上的老人和孕婦；②有出血傾向者；③未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全影響安全性和療效性判斷者。

1.2 治療方法

根據患者病史及癥狀、體征，給予低鹽低脂飲食(糖尿病患者予糖尿病飲食)，禁煙、酒；口服脈血康膠囊(規格：每粒0.25 g)3粒/次，3次/d口服，時間在8周至24個月不等(伴有高血脂、糖尿病患者均予相應藥物治療，降脂治療使甘油三酯、膽固醇在正常范圍；血糖水平：空腹血糖8 mmol/L以下、餐后2 h血糖11 mmol/L以下，來保證血壓、血脂、血糖情況穩定)。

1.3 觀察指標

分別于服藥前，服藥8周、6個月、12個月、24個月時評估患者血液流變學和肝功、腎功指標變化及藥物不良反應發生率。

1.4 療效判斷標準及安全性評價

1.4.1 療效判斷標準

具體要求根據我國相關醫學治療標準判定，參照脈管專業委員會制定的診療標準評定[4]，通過把患者不同表現的癥狀、體征進行等級劃分，根據治療后與治療前癥狀變化情況的比值記分。0.2分以下為治愈；0.2～0.7分為顯效；0.7～0.9分為有效；0.9～1分為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 安全性評價

對治療患者均檢測治療前、后血液流變學指標：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原含量。

用藥前后記錄安全性指標：肝功、腎功，血常規、尿常規，詳細記錄用藥過程中的不良反應。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 總體療效

患者服藥后顯效570例(35.63%)，有效1 005例(62.81%)，總有效率98.44%，無效25例(1.56%)，無效率1.56%。治療后總有效率98.44%，無效率1.56%，療效效果明顯，有統計學意義(P<0.05)。可見脈血康膠囊治療血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病療效明顯。

2.1.2 TAO、ASO、DAO、LDVT療效比較

TAO總有效率99%；ASO總有效率97.75%；DAO總有效率97.75%；DVT總有效率99.25%。DVT較TAO、ASO、DAO3種疾病相比效果顯著(P<0.01)(見表1)。

表1 各服藥階段對于不同疾病的療效情況[n(%)]

2.2 肝功、腎功指標比較

服藥后各階段肝功、腎功指標較服藥前未見明顯異常變化，指標情況橫向比較來看相對平穩，同時檢測血常規、尿常規未見異常(見表2)。

表2 肝功能、腎功能指標比較

2.3 不良反應(見表3)

表3 藥物不良反應情況[n(%)]

2.4 血液流變學指標比較

患者血液流變學指標在服藥8周后效果較服藥前指標明顯改善(P<0.05)，具有統計學意義,在服藥后6個月、12個月、24個月的血液流變學皆較服藥前明顯改善(P<0.05)，具有統計學意義(見表4)。

表4 血液流變學指標變化比較

3 討論

本研究對象選擇均為周圍血管疾病患者，選取了血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病中以血瘀、脈阻為主要證型的患者為評估對象，其療效效果明顯(P<0.05)，具有統計學意義。可以明確脈血康膠囊對于血瘀、脈阻型的血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成疾病均有較好療效。根據1995年10月，中國中西醫結合學會周圍血管病科專業委員會修訂診斷標準，血栓閉塞性脈管炎血瘀型主要表現：氣滯血瘀癥狀，無炎癥表現。患肢足部紫紅、暗紅或青紫，足趾或足底有瘀斑，患肢呈持續性固定性脹痛，活動時癥狀加重；動脈硬化閉塞癥脈絡血瘀型主要臨床表現：患肢涼麻感加重，持續性疼痛，夜間加重，間歇性跛行更甚。皮色呈紫暗或見紫褐斑，爪甲增厚不榮，肌肉漸瘦削；Ⅱ型糖尿病足病血瘀脈阻型主要表現：肢體疼痛，明顯怕冷，肢端有瘀斑，足部呈紫紅色；深靜脈血栓形成血瘀濕重型主要變現：患肢腫脹疼痛較重，皮色暗紅，淺靜脈擴張，活動后癥狀加重。以上幾種疾病癥狀皆表現為瘀血，疼痛。其主要病機為氣滯血瘀，所以其中心治療原則當以活血化瘀為主[5-8]。恰脈血康膠囊的主要治則就是破血逐瘀，通脈止通。“通則不痛”，脈道疏通，氣血運行，癥狀自然緩解，血瘀證候得以改善，達到治療效果。同時多篇文獻也有脈血康膠囊治療血瘀型周圍血管疾病的案例研究，較詳實的記錄了脈血康膠囊的療效性和較少的不良反應發生情況。對于血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成幾種疾病治療上，一般治療以控制飲食，戒煙戒酒；非手術治療予降脂、祛聚、去纖和溶栓、抗凝治療。脈血康膠囊主要成分為水蛭。西醫藥理學研究表明：水蛭唾液腺中含有水蛭素,是具有抗凝、抗血栓功效多肽物質，臨床上可廣泛用于治療各種血栓疾病，消除血管阻塞，使血細胞解聚，血栓消散，促進微血管復通，改善微循環狀態目前已經證實血瘀證的發生與血小板的聚集和凝血功能異常有密切關系，而且水蛭素能改善血液流變學和微循環[9-11]。動物實驗研究表明[12-13]，水蛭水煎醇沉液能夠明顯降低血瘀型模型動物全血黏度、血漿黏度。在研究中，從表1中可明顯看出DVT較TAO、ASO、DAO，3種疾病相比效果顯著(P<0.01)。Parent、Schiele通過研究證明[14]水蛭素對于已形成的深靜脈血栓形成也有治療作用，并且能有效地預防肺栓塞的發生，同時能降低出血等不良反應的發生率。從表3中可直觀看出，對于長期服用脈血康膠囊的不良反應，主要表現在消化道出血、皮膚黏膜自發性瘀斑、牙齦出血、腹脹、惡心、過敏反應等反面，未見1例消化道出血患者，但有5例下腹部不適患者，研究數據未予體現，原因是5例患者均為年輕女性，同時在經期期間出現下腹不適癥狀等不確定因素。服藥前后血液流變學指標有顯著改善(見表4)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白原含量有明顯改善，治療前、后各項指標比較差異有統計學意義(P<0.05)。服藥前后研究對象肝功、腎功、血常規、尿常規未見明顯異常變化(見表2)。脈血康膠囊的主要活性成分為水蛭素，危成筠的研究報道表明[15]，水蛭素具有改善血液流變學，降脂、抗炎等作用，其通過降低血脂、降低尿蛋白，改善肝臟、腎臟微循環、增加肝、腎臟血液循環量、增加腎小球濾過率，從而達到保護肝、腎臟和改善肝、腎功能作用，從而更好的說明了該藥具有良好的安全效果。

綜上所述，合理安全劑量范圍內服用脈血康膠囊對于血瘀脈阻型周圍血管疾病中血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、Ⅱ型糖尿病足病、深靜脈血栓形成系列疾病的治療效果明顯，并且具備藥物副作用小、不良反應少、安全性高等優勢，值得進行臨床應用及推廣。