老年2型糖尿病合并腦梗死病人血清網膜素-1水平和炎癥指標的變化及意義

腦梗死是老年人中發病率、致殘率和死亡率均高的常見疾病。糖尿病是腦梗死發病的主要誘因。糖尿病合并腦梗死病人發生后循環梗死概率高于非糖尿病腦梗死病人,且有病灶多發、并發癥多且治愈率低等特點[1],所以降低糖尿病病人腦梗死的發生率是臨床當前迫切要解決的問題。目前研究發現血液中的炎癥因子如白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-18等參與腦梗死的病情進展,與病情嚴重度和疾病的預后密切相關[2]。脂肪因子網膜素在網膜脂肪組織中特異性表達,網膜素-1是網膜素在血循環中的主要形式,具有胰島素增敏作用,參與糖尿病的慢性炎癥。本研究通過檢測不同體積腦梗死病灶的老年2型糖尿病腦梗死病人的血清網膜素-1與炎癥指標水平,分析網膜素-1與炎癥指標的相關性,探討網膜素-1與老年2型糖尿病合并腦梗死病人病情的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年4月于本院就診的老年2型糖尿病合并腦梗死病人共106例,納入標準:(1)符合2型糖尿病診斷標準;(2)年齡60～90歲;(3)經磁共振彌散加權成像(DWI)或頭顱CT檢查后,提示腦梗死為動脈粥樣硬化所致。排除標準:(1)腎功能不全病人;(2)合并嚴重的心臟疾病或呼吸系統疾病的病人;(3)自身免疫性疾病病人;(4)慢性肝炎或肝功能嚴重受損的病人;(5)合并惡性腫瘤病人;(6)在3個月內有全身感染性疾病病人。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 分組 受試者行頭顱CT檢查,根據Pullicino計算公式,測算腦梗死灶體積,腦梗死體積(cm3)=π/6×短軸×長軸×CT掃描陽性層面數。由同一名神經內科醫生對梗死病灶進行測量和計算。然后根據腦梗死病灶的體積大小分為3組:大面積腦梗死組(≥10.0 cm3)(A組)32例,其中女17例,男15例,平均年齡(76.59±6.82)歲;中面積腦梗死組(4.1～10.0 cm3)(B組)38例,女18例,男20例,平均年齡(77.02±5.64)歲;小面積腦梗死組(≤4.0 cm3)(C組)36例,女19例,男17例,平均年齡(76.07±4.65)歲。3組間年齡性別比例差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 方法 收集各組臨床資料,包括身高、體質量、動脈收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP),計算體質量指數(BMI)。檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、IL-1、IL-18、TNF-α和網膜素-1。網膜素-1、TNF-α、IL-18、IL-1均采用酶聯免疫吸附法測定,選用上海酶聯生物科技公司試劑盒。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較 3組間BMI、DBP、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C差異無統計學意義(P>0.05),SBP、HbA1c、HDL-C差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組臨床指標比較

注:與C組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

2.2 3組病人炎癥指標和網膜素-1水平比較 3組病人IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP和網膜素-1水平差異均有統計學意義(P<0.05)。其中B組IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP水平均高于C組(P<0.05),A組水平均高于B、C組(P<0.05)。3組網膜素-1水平比較,B組顯著低于C組,差異有統計學意義(P<0.05),而A組水平則顯著低于B、C組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 3組病人炎癥指標和網膜素-1的相關性分析 血清網膜素-1水平與年齡、BMI、SBP、DBP、HbA1c、LDL、FPG、HDL、TG、TC均無相關性,與IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP呈明顯負相關(r=-0.652,-0.559,-0.408,-0.602,P<0.01)。進一步以血清網膜素-1為應變量,以IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP為自變量進行多元線性逐步回歸分析,發現血清網膜素-1的獨立相關因素是IL-18、hs-CRP、IL-1(β=0.131,0.189,0.157,均P<0.01)。

表2 3組炎癥指標和網膜素-1水平比較(M,IQR)

注:與C組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

3 討論

動脈粥樣硬化是2型糖尿病發生腦梗死的病理生理基礎。在動脈粥樣硬化形成的病理發展過程中，慢性炎癥反應起著極其重要的作用,其主要病理特點為動脈內膜上巨噬細胞聚集和血液中炎性因子水平明顯增加,包括IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、CRP等，可通過損傷血管內皮細胞、氧化應激、產生局部炎癥等多種機制參與糖尿病腦梗死的病情進展。研究表明在血脂和血糖的代謝紊亂過程中,均有炎癥因子IL-1、IL-18、CRP和TNF-α的直接和間接參與,產生的炎癥反應及刺激所產生的激素和細胞因子可直接或間接引起胰島素抵抗,促進動脈粥樣硬化的形成和降低其穩定性,增加斑塊的易損性,并與腦梗死的面積、嚴重程度及預后密切相關[3-5]。脂肪因子網膜素對胰島素抵抗具有保護作用,可增強胰島素敏感性,與糖、脂代謝具有密切的關系[6-7],故本研究探討糖尿病合并腦梗死老年病人中網膜素與炎癥指標的相關性,以明確網膜素在糖尿病合并腦梗死疾病發展過程中所起的作用及其作用機制。

本研究發現,病人腦梗死病灶的體積大小和病情嚴重程度與病人的炎癥指標呈正相關,炎性因子可上調細胞間黏附分子-1及內皮細胞的凋亡,破壞動脈粥樣硬化的穩定性,導致腦梗死的發生和發展,這與國內外有關研究相一致[4,8]。網膜素-1與炎癥的關系密切,與IL-1、IL-18水平呈負相關,這些炎性因子水平影響網膜素-1的分泌水平,產生胰島素抵抗,胰島素抵抗亦反過來增加炎性因子的表達,導致動脈血管內皮細胞及平滑肌細胞發生炎癥反應,使脂質沉積在動脈壁,形成動脈粥樣硬化[9]。有研究發現血清網膜素-1水平在合并頸動脈粥樣硬化的腦梗死病人中明顯減低,可能因為網膜素-1通過對血管內皮的抗炎作用機制減輕了血管的僵硬度和微血管病變,從而減少腦梗死的發生率[10]。本研究結果顯示,IL-1、IL-18和hs-CRP是血清網膜素的獨立相關因素。因此提示血清網膜素參與糖尿病合并腦梗死的病情發展,是評價糖尿病合并腦梗死病人病情嚴重性的一個新指標。

目前對于網膜素抵抗動脈粥樣硬化作用的機制尚未完全清楚,其具體機制可能有:(1)在血管平滑肌細胞中網膜素可抑制TNF-α介導的活性氧的產生[11];(2)在血管平滑肌細胞中,p38和氨基末端激酶的磷酸化均由TNF-α所介導,可被網膜素所抑制,從而降低血管細胞黏附分子-1的表達,同時也抑制單核細胞的黏附作用[12];(3)網膜素能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介導的E-選擇素的誘生及淋巴細胞最終黏附于血管內皮細胞的作用;(4)C反應蛋白和TNF-α誘導活化表皮細胞內的核轉錄因子-κB(NF-κB)的進程能被網膜素-1抑制[13]。故網膜素可通過減少炎癥,調節血管內皮細胞功能，促進血管再生和抑制血管鈣化來發揮對微血管的保護和抗動脈粥樣硬化的作用。本研究發現，隨著腦梗死面積增大網膜素水平表達下降,這可能原因是糖尿病合并腦梗死病情進展中網膜素水平表達的下降間接促進了炎癥因子水平的升高,進一步增強胰島素抵抗,加重了腦血管病變。因此，本研究提示網膜素可能通過抑制炎癥和減少胰島素抵抗以發揮其保護腦血管的作用。

綜上所述,隨著糖尿病合并腦梗死病情嚴重程度的加重,病人血液中炎癥指標水平增加,而血清網膜素水平呈降低趨勢,提示兩者聯合通過促進機體炎癥反應加速糖尿病合并腦梗死的病情進展。臨床上可通過測定網膜素和炎癥指標監測糖尿病合并腦梗死病人的病情進展情況。