術(shù)前血漿纖維蛋白原聯(lián)合術(shù)后血清癌胚抗原對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值

李秋靜，熊天琴，楊鳳娟

(大理白族自治州人民醫(yī)院消化科，大理 671000)

結(jié)腸癌是臨床最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。隨著生活水平提高及健康體檢的普及，部分結(jié)腸癌患者能早期發(fā)現(xiàn)病情，但由于疾病惡性程度較高且預(yù)后較差，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。與Ⅲ～Ⅳ期結(jié)腸癌相比，Ⅱ期結(jié)腸癌患者大多具有手術(shù)機(jī)會(huì)，加上輔助化療等諸多手段，臨床緩解或治愈的概率較高[2]，因此準(zhǔn)確判斷Ⅱ期結(jié)腸癌患者的預(yù)后十分重要。目前對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后的評(píng)估方法主要包括TNM分期及血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)測(cè)定[3]。TNM分期通過(guò)腫瘤浸潤(rùn)、淋巴結(jié)受累及是否轉(zhuǎn)移等評(píng)估預(yù)后，但預(yù)測(cè)結(jié)果常與實(shí)際有較大出入[4]，表現(xiàn)為相同分期患者其生存期及生存質(zhì)量不同。韓曉娜等[5]指出，術(shù)前血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)高低與結(jié)腸癌預(yù)后密切相關(guān)，但未充分闡明FIB的預(yù)測(cè)效果。臨床上也常將血清腫瘤標(biāo)志物CEA作為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌預(yù)后、制定個(gè)性化治療方案的參考依據(jù)[6]。Konishi等[7]研究表明，相比術(shù)前CEA，術(shù)后CEA對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌預(yù)后可能更具意義。本研究旨在通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)術(shù)前FIB和術(shù)后CEA來(lái)預(yù)測(cè)Ⅱ型結(jié)腸癌患者預(yù)后，為指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年3月至2013年3月在大理白族自治州人民醫(yī)院消化科就診并接受根治術(shù)治療的Ⅱ期結(jié)腸癌患者129例作為研究對(duì)象。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的臨床實(shí)踐指南[8]，將Ⅱ期結(jié)腸癌定義為T(mén)NM分期為T(mén)3～4bN0M0的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性結(jié)腸癌；(2)手術(shù)方式為根治性切除術(shù)；(3)病理組織完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腫瘤；(2)來(lái)我院就診前于外院接受過(guò)放化療等術(shù)前治療。參與本項(xiàng)研究的所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究已獲我院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(第410020130017號(hào))。

1.2 方法

對(duì)129例患者進(jìn)行為期5年的隨訪(fǎng)，首次隨訪(fǎng)為治療后1個(gè)月，此后每3個(gè)月進(jìn)行1次電話(huà)隨訪(fǎng)。終點(diǎn)事件定義為入選患者隨訪(fǎng)期內(nèi)出現(xiàn)不良預(yù)后，即結(jié)腸癌復(fù)發(fā)、TNM分期上調(diào)、淋巴結(jié)或其他部位轉(zhuǎn)移及死亡。以患者病歷作為原始資料，末次隨訪(fǎng)記錄為結(jié)果。定義失訪(fǎng)、拒訪(fǎng)或中途退出為刪失。依據(jù)患者是否出現(xiàn)終點(diǎn)事件分為2組：預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。

1.2.1 血漿FIB測(cè)定 術(shù)前采集所有患者靜脈血并離心，使用美國(guó)貝克曼公司ACL7000全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)患者血漿FIB含量。FIB正常值為2～4 g/L，定義>4 g/L為增高。

1.2.2 血清CEA測(cè)定 將患者術(shù)后輔助化療前最后一次CEA水平作為研究指標(biāo)，定義CEA≤5.0 ng/ml為陰性即正常，>5.0 ng/ml為陽(yáng)性即升高。

1.2.3 其他資料采集 除了術(shù)前FIB含量及術(shù)后CEA外，全面采集患者其他臨床資料，包括基本信息(年齡、性別、身高、體質(zhì)量等)、發(fā)病年齡、腫瘤位置及大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本次研究共納入129例患者，中位年齡66(52～82)歲，其中男性87例，女性42例。腫瘤塊直徑中位數(shù)為5.2(0.3～8.9)cm，周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移(10.3±3.4)個(gè)。腫瘤病理分型中，腺癌58例，黏液腺癌71例。術(shù)前FIB含量增高者57例，正常者70例，2例降低；術(shù)后CEA水平升高即陽(yáng)性者 41例，陰性者88例。

2.2 隨訪(fǎng)結(jié)果及生存曲線(xiàn)分析

共有129例患者參與隨訪(fǎng)，截至隨訪(fǎng)結(jié)束，失訪(fǎng)11例，31例出現(xiàn)終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)顯示，Ⅱ期結(jié)腸癌患者中預(yù)后不良率為26.27%(31/118)，且預(yù)后不良的人數(shù)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)不斷增多，其中隨訪(fǎng)第48個(gè)月增長(zhǎng)較明顯(圖1)。

圖1 Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存曲線(xiàn)分析

2.3 單因素分析影響Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的因素

將可能影響預(yù)后的因素[性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)值、發(fā)生腫瘤的部位、病理分型、術(shù)前FIB含量和術(shù)后CEA水平等]納入Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：性別和BMI值對(duì)預(yù)后影響不明顯；而年齡、發(fā)生腫瘤的部位、病理分型、術(shù)前FIB和術(shù)后血清CEA均能影響預(yù)后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.4 多因素分析影響Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的因素

多因素分析年齡、發(fā)生腫瘤的部位、病理分型、術(shù)前FIB含量和術(shù)后CEA水平對(duì)預(yù)后的影響程度，結(jié)果顯示：年齡對(duì)預(yù)后影響不明顯；而病理分型、發(fā)生腫瘤的部位、術(shù)前FIB和術(shù)后CEA能影響預(yù)后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，影響程度依次為病理分型、發(fā)生腫瘤的部位、術(shù)后CEA增高和術(shù)前FIB增高(根據(jù)RR值大小排序；表2)

2.5 術(shù)前FIB預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的效能

分別將術(shù)前FIB、術(shù)后CEA、術(shù)前FIB聯(lián)合術(shù)后CEA作為預(yù)測(cè)的指標(biāo)，根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果計(jì)算靈敏度和特異度。結(jié)果顯示：術(shù)前FIB單獨(dú)預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的靈敏度為70.97%，特異度為67.82%(表3)； 術(shù)后CEA單獨(dú)預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的靈敏度為61.29%，特異度為79.31%(表4)；術(shù)前FIB聯(lián)合術(shù)后CEA預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的靈敏度為73.81%，特異度為82.89%(表5)。

表1 影響Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后因素的單因素分析

BMI: body mass index; FIB: fibrinogen; CEA: carcinoembryonic antigen

表2 影響Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后因素的多因素分析

FIB: fibrinogen; CEA: carcinoembryonic antigen

表3 術(shù)前FIB預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的效能

FIB: fibrinogen

表4 術(shù)后CEA預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的效能

CEA: carcinoembryonic antigen

2.6 ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)效能

單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)，術(shù)前FIB的AUC為0.581(95%CI0.459～0.694)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為7.27，靈敏度和特異度分別為68.8%和65.4%；術(shù)后CEA的AUC為0.773(95%CI0.712～0.893)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為5.78，靈敏度和特異度分別為61.3%和78.9%。兩者聯(lián)合診斷的ROC曲線(xiàn)下面積為0.812，靈敏度和特異度分別為74.1%和83.2%。由此可見(jiàn)，術(shù)前FIB和術(shù)后CEA聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力明顯高于單獨(dú)指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力(P<0.05；圖2)。

表5 術(shù)前FIB聯(lián)合術(shù)后CEA預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的效能

FIB: fibrinogen; CEA: carcinoembryonic antigen

圖2 術(shù)前FIB、術(shù)后CEA以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)Ⅱ型結(jié)腸癌患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)分析

3 討 論

結(jié)腸癌病情發(fā)展快、預(yù)后差，容易被忽視導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。隨著人們對(duì)健康體檢的不斷重視，大大提高了早期結(jié)腸癌的檢出率。Ⅱ期結(jié)腸癌患者通過(guò)手術(shù)治療和術(shù)后輔助化療能很大程度控制病情、改善患者生活質(zhì)量。近年來(lái)對(duì)早期結(jié)腸癌的研究已進(jìn)入了分子和基因水平，F(xiàn)IB、循環(huán)microRNA、CEA、CA19-9、CDX2、P53、GOLPH3蛋白的表達(dá)、Pgp1甚至腸道菌群等可對(duì)結(jié)腸癌患者的預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響[9-13]，臨床也主要通過(guò)CEA、TNM分期、病理分型對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行評(píng)估。由于個(gè)體差異的存在及生存環(huán)境因素的影響，上述預(yù)測(cè)方法尚不能滿(mǎn)足臨床診療中的個(gè)性化要求。

本研究對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析，結(jié)果表明，隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，出現(xiàn)不良預(yù)后的人數(shù)逐漸增加，與Gabriel等[14]的研究結(jié)果一致。筆者分析，本研究納入對(duì)象均為老年人，大多數(shù)合并其他慢性疾病，對(duì)不良預(yù)后可能也會(huì)產(chǎn)生一定影響。

病理分型從性質(zhì)上決定了腫瘤的良惡性及后續(xù)的發(fā)展態(tài)勢(shì)，腺癌是絕大多數(shù)的結(jié)腸癌病理類(lèi)型，黏液癌和未分化癌的分化程度相對(duì)較低，預(yù)后差[15]。Park等[16]認(rèn)為FIB與腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的特定受體參與介導(dǎo)細(xì)胞與FIB間的相互作用，能夠抑制細(xì)胞凋亡及參與炎癥介質(zhì)的表達(dá)，F(xiàn)IB也參與腫瘤細(xì)胞中新生血管的形成過(guò)程，同時(shí)纖溶系統(tǒng)對(duì)腫瘤的擴(kuò)散也具有促進(jìn)作用。CEA是一種酸性糖蛋白，可參與腫瘤細(xì)胞黏附、凋亡等重要過(guò)程[17]，患者體內(nèi)CEA水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞黏附力下降及排列雜亂，引起腫瘤轉(zhuǎn)移，臨床上多以術(shù)前CEA進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。而Konishi等[7]指出，即使術(shù)前CEA水平較高，但若術(shù)后能控制在較低水平，其預(yù)后仍良好，提示術(shù)后CEA水平能反映疾病是否控制良好。基于上述分析，本研究多因素分析了年齡、發(fā)生腫瘤的部位、病理分型、術(shù)前FIB含量和術(shù)后CEA水平對(duì)預(yù)后的影響程度，結(jié)果顯示，病理分型、發(fā)生腫瘤的部位、術(shù)前FIB含量和術(shù)后CEA水平能影響預(yù)后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究運(yùn)用ROC曲線(xiàn)分析術(shù)前FIB、術(shù)后CEA及聯(lián)合術(shù)前FIB和術(shù)后CEA 3種方式對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果表明術(shù)前FIB和術(shù)后CEA聯(lián)合指標(biāo)的曲線(xiàn)下面積高于單獨(dú)指標(biāo)。由于個(gè)體差異的存在，若兩者單獨(dú)作為評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)，則靈敏度較低。本研究結(jié)果提示，當(dāng)術(shù)前FIB>7.27 g/L、同時(shí)術(shù)后CEA>5.78 ng/ml時(shí)，應(yīng)更加密切關(guān)注患者病情變化，隨時(shí)調(diào)整治療方案。

本研究納入多個(gè)二分類(lèi)變量，致使每組樣本量相對(duì)較少且患者來(lái)源較局限。未來(lái)應(yīng)考慮擴(kuò)大樣本量及多中心聯(lián)合。再者，盡管本研究考慮了對(duì)各因素進(jìn)行亞分組，但仍不全面，可能一定程度上影響結(jié)果的精確性，未來(lái)應(yīng)納入更多指標(biāo)進(jìn)行分析并制定更加精確的評(píng)估體系。

綜上，本研究結(jié)果顯示術(shù)前FIB和術(shù)后CEA聯(lián)合能提高對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，兩者在有條件的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院也可測(cè)量，具有潛在的推廣價(jià)值。