熱療對食管癌患者的輔助治療作用及其對血清糖類抗原199及血管內皮生長因子的影響

陳瑜，楊龍

(寶雞市人民醫院：1胸外科，2急診外科，寶雞 721000)

食管癌是一種臨床上常見的消化道癌癥，好發于中老年人群，多數患者被確診時已處于中晚期階段，導致水和唾液不能咽下，危及患者的生命安全。目前，放療是中晚期食管癌主要的治療手段，而配合化療可進一步有效促進腫瘤細胞凋亡，延長患者生存時間，但其療效存在較大的個體差異，部分患者療效欠佳。而血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是食管癌常見的腫瘤標志物，其水平變化與食管癌的發生及病情轉歸有密切的關系[1，2]。而熱療是一種新型的治療技術，可使腫瘤組織的溫度上升到有效治療溫度從而使腫瘤細胞凋亡，但目前關于其對食管癌的輔助療效及其對血清CA199及VEGF的作用報道較少[3]。對此，本研究通過對食管癌患者在放療及化療基礎上給予熱療措施，探討其對患者療效及血清CA199及VEGF的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2012年9月至2016年9月寶雞市人民醫院胸外科收治的食管癌患者100例，其中男性58例，女性42例。納入標準：(1)經臨床癥狀、影像學、實驗室、病理學等檢查證實為食管癌[4]；(2)病變長度均>3 cm且均有影像學可測量的腫瘤病灶；(3)年齡>18歲、無精神疾病史；(4)處于中晚期且均接受了放療和化療。排除標準：(1)Kamofsky生存質量評估<60分；(2)有化療藥物過敏史、熱療禁忌證；(3)有心、肝、腎等嚴重原發性疾??；(4)預計生存期<6個月。所有資料均收集完整且來源真實可靠。本次研究已經我院倫理委員會審批通過，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 依據隨機數字表法將入選患者分為熱療組和對照組，每組50例。對2組患者在入院后講解相關診治操作的意義和注意事項，在取得患者同意后，協助完成相關診治前檢查，完畢后進行相關治療。

1.2.2 治療方法 對照組患者給予常規放射治療(VARIAN直線加速器行三維適形放射療法，CT模擬定位，常規分割，1.8～2.0 Gy/次，最大劑量70 Gy，最小劑量45 Gy，1次/d，5次/周)，并給予化學療法，方案為第1天多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)75 mg/m2靜脈滴注90 min，第1～3天奈達鉑(南京先聲東元制藥有限公司)25 mg/m2靜脈滴注2 h。每21天為化療1療程，持續3～6療程，期間注意嚴密觀察患者生命體征、不良反應癥狀、患者主訴等，并給予相應有效的處理。熱療組患者在對照組患者方案基礎上給予輔助熱療，即在化療給藥后2 h、2 d、9 d及16 d輔以上腹部體外高頻熱療[MTC-3D體外微波腫瘤熱療系統，頻率為(2450±30)MHz，南京]，頻率40.68 MHz、電容式加熱、電極板直徑20～25 cm、治療時發射功率600～900 W、反射功率7～30 W、體外溫度恒定為43℃，45 min/次，每次間隔1 d，8次為1療程，熱療緊隨化療后，持續3～6療程，期間耦合熱敏電阻測溫計(精確度0.1℃)監測溫度變化并密切監測生命體征，注意用水袋局部冷卻降溫。

1.2.3 指標檢測和療效評價 (1)指標檢測：于治療前1 d、治療3療程后抽取患者上臂空腹靜脈血4 ml置入無菌抗凝試管中，常規分離血清(3000轉/min，10 min，離心半徑8.5 cm)后，采用酶聯免疫吸附法測血清CA199、VEGF水平。(2)療效評價：采用實體瘤療效標準[5]，腫瘤完全消失、無新病灶出現持續≥30 d為完全緩解；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續≥30 d為部分緩解；縮小<50%或增大≤25%為穩定；增大>25%為進展。治療有效率=(完全緩解數+部分緩解數)/總例數×100%。(3)不良反應：骨髓抑制、白細胞計數(white blood cell count,WBC)下降、嘔吐、乏力等；(4)生存情況：通過電話、復診等方式隨訪2年，觀察和記錄生存預后情況。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、腫瘤類別、腫瘤長度、腫瘤位置、腫瘤分期、放療劑量、進食及轉移部位等比較差異均無統計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者治療后效果比較

對照組患者完全緩解6例，部分緩解31例，穩定10例，進展3例，有效率74.00%(37/50)，熱療組患者完全緩解9例，部分緩解36例，穩定4例，進展1例，有效率90.00%(45/50)，2組治療有效率比較，差異有統計學意義(P=0.04)。

2.3 2組患者血清CA199及VEGF水平比較

2組患者治療前血清CA199及VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后血清CA199、VEGF水平明顯低于治療前；熱療組患者治療后血清CA199、VEGF水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05；表2)。

2.4 2組患者不良反應比較

對照組患者發生骨髓移植2例，WBC下降2例，嘔吐5例，乏力3例，不良反應發生率為24.00%(12/50)；熱療組患者發生骨髓移植3例，WBC下降4例，嘔吐6例，乏力2例，不良反應發生率為35.00%(15/50)。2組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P=0.46)。所有不良反應者均為輕度且經休息或對癥治療后緩解。

2.5 2組患者2年生存情況比較

隨訪2年，熱療組患者治療生存率為60.00%(30/50)，明顯高于對照組的40.00%(20/50)，差異有統計學意義(χ2=5.769，P=0.03；圖1)。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者血清CA199及VEGF水平比較

CA199: carbohydrate antigen 199; VEGF: vascular endothelial growth factor. Compared with before treatment，*P<0.01; compared with control group,#P<0.01

圖1 2組患者2年生存的Kaplan-Meier曲線比較

3 討 論

食管癌是一種發生于食管上皮、腺體等組織的消化道惡性腫瘤，發病率居國內第 5位，死亡率居國內第4位。食管癌早期無明顯癥狀或特異性癥狀，表現為惡心、嘔吐及腹脹等常見消化道癥狀，被發現時多已處于中晚期階段，因此嚴重增加了其治療難度[6，7]。目前，化療是食管癌綜合治療的一個重要組成部分，其中多西他賽+奈達鉑治療是治療食管癌的標準方案。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，可通過干擾細胞有絲分裂、分裂間期細胞所必需的微管網絡起抗腫瘤作用；奈達鉑為順鉑類似物，其甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，使甘醇酸脂配基變得不穩定并被釋放，產生離子型物質(活性物質或水合物)并與DNA結合從而抑制DNA復制，產生抗腫瘤活性。但目前臨床上單一的治療方式難以大幅度提高食管癌的療效[8-10]。

近年來，隨著醫療技術的發展與成熟，腫瘤體外高頻熱療已成為一種新型的治療技術，其可通過物理能量在組織中的積聚產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度(腫瘤敏感溫度43℃～45℃)，產生的熱效應能使癌細胞的線粒體膜、溶酶體膜、內質網膜發生破壞，使溶酶體內的酸性水解酶大量釋放，導致細胞膜破裂、胞質外溢，并抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成及聚合，使其產生不可逆性損傷[11-13]。VEGF是一種血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，具有促內皮細胞增殖、促進新血管形成等作用，與食管癌的血管增生及轉移有關。相關研究表明，體外高頻熱療聯合化學治療肺癌可對腫瘤細胞核產生影響，通過抑制VEGF、轉化生長因子及其產物等的表達，阻礙腫瘤內皮細胞增生及細胞外基質的再塑，抑制腫瘤生長及轉移，有利于改善患者的生存預后[14]。另有研究證實，CA199是一類大分子的多聚糖蛋白，為細胞膜上的糖脂質，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，與食管癌的發生及腫瘤生長有關。兩者水平可作為評估食管癌發生及病情轉歸的重要參考指標[15，16]。

本研究通過對食管癌患者在化療和放療基礎上給予熱療措施發現，熱療組治療有效率顯著高于對照組(90.00%vs74.00%)，2組治療后血清CA199、VEGF明顯低于治療前，且熱療組患者治療后血清CA199、VEGF明顯低于對照組，此結果與王磊[17]及Yamashita等[18]研究基本一致，表明熱療能夠有效降低食管癌患者血清CA199、VEGF水平，提高患者的治療療效?？紤]熱療可能使食管腫瘤組織溫度達到44℃，使癌細胞上升到有效治療溫度，這不僅能夠有效凋亡癌細胞，還能夠改變并增加癌細胞的通透性，使多西他賽+奈達鉑等化療藥物更有效地進入食管腫瘤組織而對癌細胞產生更好的化療治療作用，因此能夠更有效地抑制VEGF、CA199等因子及其產物的表達、促進腫瘤組織血管的退化，同時使腫瘤缺乏其快速生長所需的營養，最終提高患者的治療療效。另外，本研究隨訪2年期間，熱療組治療生存率明顯高于對照組(60.00%vs40.00%)，表明熱療能夠有效提高食管癌患者的2年生存率，此結果與嵇鈞安等[19]和Ohira等[20]研究基本一致。這可能是由于在本研究的熱療聯合化療治療中，熱療能夠有效提高化療對食管癌細胞的凋亡作用，更加有效、徹底地凋亡了癌灶及其他部分可能存在的癌細胞，降低了患者血清CA199、VEGF水平，減少癌細胞的復發、轉移等風險，從而改善患者的生存預后。

此外，本研究中熱療組和對照組不良反應發生率基本相同，且不良反應者均為輕度且經休息或對癥治療后緩解，提示該療法具有良好的安全性，這可能是由于本研究的熱療溫度設定在44℃，食管癌細胞敏感但正常細胞不敏感，加之治療過程中注意到了密切監測患者的治療溫度變化，并做好及時降溫的保護措施，因此在食管癌患者的化療過程中，聯合應用熱療治療并無顯著增加患者不良反應的風險。

綜上，在傳統化療及放射治療基礎上，熱療可有效提高食管癌患者的治療療效，降低患者血清CA199、VEGF水平，改善生存情況，具有良好的安全性，值得臨床作進一步推廣。