細辛腦注射劑不良反應的文獻分析與防治研究

呂娟麗，劉 旭，仲 華，劉振華

細辛腦注射劑的有效成分α-細辛腦，為天南星科植物石菖蒲的提取物，具有消炎、平喘、祛痰、止咳、鎮靜等作用，在臨床上廣泛應用于急慢性支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咳痰、喘息的患者。近年來，由于細辛腦注射劑的不良反應(adverse reactions,ADR)特別是在兒童患者中的嚴重ADR報道逐漸增多，SFDA在2011年6月發布關于警惕細辛腦注射劑的嚴重過敏反應的安全警示[1]，建議臨床在應用該藥時要詳細詢問患者的過敏史，過敏體質者慎用，6歲以下兒童慎用。細辛腦注射劑引起的嚴重ADR已經引起了臨床專家的高度關注，相關分析研究并不少見[2，3]。本研究從ADR發生的臨床特點、影響因素入手，對85例細辛腦注射劑的ADR及其中的重型ADR進行了調查分析，探討其重型ADR的發生規律和臨床表現，并提出了相應的防治建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 檢索2005-01 至 2017-12《中國知網數據庫 CNKI》 以及 《萬方醫學數據庫》，以“細辛腦”and “ADR”or“過敏反應”or “過敏性休克”or“護理”為檢索詞進行檢索。 共檢索出ADR文獻94篇，通過查閱原始文獻，選取原始臨床個案報道，剔除重復報道及二次文獻，最后納入文獻61篇，共計85例，均符合國家食品藥品監督管理局藥品評價中心的ADR因果判斷標準，判定為肯定、很可能、可能的病例。本研究中的重型ADR病例為危及生命的嚴重ADR包括過敏性休克、喉頭水腫和重型哮喘。

1.2 方法 設計Excel表格，從85例ADR病例報告提取患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、用藥情況、ADR的出現時間、臨床表現、持續時間、轉歸等信息，錄入Excel表格。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計數資料采用%表示，應用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 一般情況

2.1.1 年齡與性別分布情況 85例ADR病例中，男49例，女36例，年齡10個月～73歲，小于6歲的患者重型ADR構成比68.29%(表1)。

表1 ADR患者年齡與性別分布 (n;%)

2.1.2 原患疾病 85例細辛腦注射劑ADR報告中，原患疾病主要為呼吸系統疾病，其中包括上呼吸道感染24例(28.24%)，支氣管炎22例(25.88%)，支氣管肺炎14例(16.47%)，肺炎7例(8.24%)，支氣管哮喘5例(5.88%)，喘息性支氣管炎5例(5.88%)，肺癌2例(2.35%)，其他6例(7.05%)。

2.1.3 患者用藥史與過敏史 ADR發生在首次使用細辛腦注射劑57例，重型ADR病例31例(54.39%)，非首次使用細辛腦注射劑14例，發生重型ADR 5例(35.71%)，14例未描述用藥史。85例病例報告中僅有41例病例記錄了患者的過敏史，其中陰性過敏史37例，陽性過敏史8例(其中本藥輕度過敏1例，其他藥物過敏史2例，蝦過敏史1例，多元性過敏體質4例。進一步分析比較，過敏史為陽性的患者中，發展為重型ADR的比率為62.5%(5/8)， 對其他藥物過敏的患者中，重型病例的比率為100%(2/2)，多元性過敏體質重型ADR 比率75%(3/4)，對本藥輕度過敏和蝦過敏史患者無重型ADR(0/2),陰性過敏史患者中重型ADR比率51.35%(19/37)， 該結果很可能與樣本納入量小，研究范圍不夠大有關。但也提示了過敏體質和有藥物過敏史的患者重型ADR的比率高。

2.2 藥品因素

2.2.1 藥品來源 由于中藥注射劑的成分復雜，并且所添加的助溶劑等輔料也是影響ADR發生的因素。目前臨床有細辛腦注射劑粉針和水針兩種產品，85例所用的細辛腦的注射劑，標明生產廠家的有 49例，不同廠家的助溶劑不完全相同，但基本上均含有吐溫80 (表2)。

表2 細辛腦注射劑的生產廠家和添加助溶劑

2.2.2 用法用量 85例給藥方式均為靜脈滴注，6例(27.27%)以最大劑量24 mg給藥， 6歲以下患者劑量超過0.5 mg/kg者 28例，占該年齡段的51.85%。稀釋溶媒為5%葡萄糖注射液54例(63.53%)；10%葡萄糖注射液20例(23.52%)；生理氯化鈉注射液1例，葡萄糖氯化鈉注射液2例；小兒電解質1例。稀釋溶媒符合說明書要求的74例(87.05%)，其中34例(45.95%)發生重型ADR；4例選擇非說明書要求的溶媒，發生重型ADR 3例(75.00%)；7例未描述溶媒選擇情況。

2.2.3 聯合用藥情況 有51例病例報告對聯合用藥作了描述，其中9例無聯合用藥，重型ADR 3例，構成比33.33%；42例聯合使用了抗感染藥物，其中聯合大環內酯類4例，發生重型ADR 3例；聯合使用青霉素類2例，1例重型ADR；聯合頭孢類抗菌藥35例次,重型ADR構成比 42.85%(15/35)；有4例患者將頭孢菌素與細辛腦注射劑同瓶滴注，3例發生重型ADR，其中2例死亡。細辛腦藥品說明書要求單獨滴注，可見與其他藥物混合滴注，增加了嚴重ADR的風險。

2.3 ADR臨床特點

2.3.1 出現的時間 ADR出現時間最長的是輸液后第7天，最短的是輸注開始后20 s，重型ADR的發生時間均短于30 min,且80.48%的重型ADR發生時間短于 5 min，提示重型ADR相比全部ADR發生更為迅速。這與細辛腦注射劑的ADR主要以變態反應為主有關(表3)。

2.3.2 臨床表現 細辛腦注射劑ADR類型以過敏反應為主，臨床表現主要為胸悶、呼吸困難、發紺、煩躁不安、大汗等，重型的ADR 主要表現為休克或喉頭水腫。ADR的累及系統見表4。

2.3.3 轉歸 2例經治療無效死亡，1例治療13 d后失視，其余82例均經治療后癥狀好轉。ADR好轉時間多數為0.5～2 h，其中52例好轉時間>30 min，59例 在2 h內癥狀好轉。3例超過1 d后好轉，另外14例未描述好轉時間。

表3 ADR出現的時間分布

表4 85例細辛腦注射液所致ADR累及系統-器官及主要臨床表現

3 討 論

3.1 細辛腦注射劑ADR的影響因素 (1)患者因素：本次研究的細辛腦注射劑ADR中，小于6歲的患者發生重型ADR的構成比68.29%，細辛腦注射劑ADR在兒童中發生率比較高，這可能與兒童的生理特點有關，兒童的肝腎功能尚在發育，腎臟排泄和肝臟的解毒功能較低，藥物在體內的代謝排泄減慢，同時也提示了細辛腦注射劑在兒童中的使用率比較高。盡管SFDA在2011年6月10日發布了關于警惕細辛腦注射液的嚴重過敏反應的通報，本次調查中2012年以后報道的病例23例，其中小于6歲的兒童病例14例，占60.86%，可見警示發出后兒童中ADR發生的報道率并未明顯下降，重型ADR構成比在0～3歲的兒童中比較高，可能是由于幼兒的身體抵抗ADR的能力弱，ADR造成的傷害更嚴重，提示臨床在合理用藥監管中要加強警示，在兒童患者中謹慎使用細辛腦注射劑。(2)藥物與用藥因素：由于細辛腦難溶于水，注射劑型均添加了助溶劑，如吐溫- 80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等，而這些助溶劑的批次、質量不同，均會影響細辛腦注射劑ADR的發生,這也解釋了臨床用藥某些批次細辛腦注射劑ADR較多，而更換廠家或者批號后ADR發生情況有所改善的情況發生[2]。不同廠家添加的助溶劑也不相同，但多數含有吐溫80，部分廠家采用乙醇作為助溶劑，這些助溶劑的生產廠家、批號均是影響細辛腦注射劑ADR發生的因素。

根據細辛腦注射劑的說明書要求的用法用量，靜滴：成人16～24 mg/次，兒童每次按0.5 mg/kg計算，用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋成0.01%～0.02%溶液后緩慢靜脈滴注。由于細辛腦注射劑的ADR多數為1型變態反應，與用藥劑量無關，但患者的惡心、嘔吐和呼吸系統的損害存在劑量相關性。盡管病例數量有限，但溶媒選擇不符合說明書要求的病例發生重型ADR 的比例更高，說明電解質的存在可能會影響細辛腦注射劑稀釋后的穩定性，增加了ADR發生的機會，建議臨床盡量選擇說明書要求的溶媒。本研究中3例配置濃度超過說明書要求的0.02%，其中1例發生了重型ADR。稀釋濃度高，輸注速度快是引起ADR發生的一個因素[3]。臨床實踐表明，按照說明書要求的稀釋溶媒、配置濃度，緩慢輸注的確可以減少細辛腦注射劑的ADR的發生[4]。

3.2 細辛腦ADR發生的機制

3.2.1 過敏反應機制 關于細辛腦注射劑引發過敏反應的機制文獻[5，6]均有闡述，可歸納為兩方面的因素：(1)成分復雜，細辛腦注射劑為中藥提取物注射劑，為非單一成分的揮發油，內含有 α、β、γ 細辛腦及其他多種成分；由于水溶性差，細辛腦注射劑中含有的助溶劑較多，如吐溫80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等。雜質和助溶劑都是導致過敏反應的可能物質，研究表明，吐溫80可以引起非免疫反應的類過敏反應。臨床表現為低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速，可被抗組胺藥和甾體激素緩解[7]。因此，細辛腦注射劑發生過敏反應的物質主要與其復雜的成分和制備中添加的輔助成分有關。(2)穩定性問題，在配制、滅菌及放置過程中，α-細辛腦會轉化產生 β-細辛腦，而β-細辛腦(含量小于0.5%)就可能引起患者發生過敏反應[2]。因此，細辛腦注射劑中多種成分(助溶劑、降解產物及其他雜質)進入機體后與體內的大分子蛋白、多糖或氨基酸結合，吸附在組織細胞表面，形成抗原促使機體發生過敏反應[8]。

3.2.2 雙硫侖反應機制 由于細辛腦難溶于水，部分廠家在輔料里添加了乙醇為助溶劑，乙醇本身可以與多種藥物發生相互作用。頭孢類藥物可影響乙醇代謝，使血中的乙醛濃度升高，發生雙硫倫反應。臨床表現為面部潮紅、頭痛、頭暈、出汗、心悸、胸悶氣短、心率增快甚至出現呼吸困難、血壓下降等嚴重反應，需要及時給予對癥治療。本次調查結果表明，聯合使用的藥物中，頭孢菌素的占比為59.62%，根據患者的病例資料，大部分患者是先輸一組頭孢菌素類藥物，第二組輸注細辛腦注射劑，所發生的ADR不能排除合并雙硫倫反應。文獻[9,10]報道了頭孢曲松或頭孢哌酮與細辛腦注射劑合用發生雙硫侖反應的病例，這與細辛腦注射液中的乙醇有關。本次統計的2例死亡的患者均聯合使用了頭孢哌酮，1例將頭孢哌酮與細辛腦注射劑同瓶滴注[11]，另1例先輸1組頭孢哌酮，續輸細辛腦注射劑[12]，因此患者發生的ADR，可能為雙硫倫反應與過敏反應相疊加，加重了ADR的嚴重性。

3.3 ADR的特點及臨床表現 細辛腦注射劑的ADR主要累及循環系統、呼吸系統、皮膚黏膜和神經系統,重型ADR包括了過敏性休克、喉頭水腫和嚴重哮喘，臨床表現主要為胸悶、發紺、煩躁不安、呼吸困難、血壓下降，甚至休克、暈厥， ADR的發生時間以速發型過敏反應為臨床特點，經過抗過敏對癥治療后，59.75%的患者在30 min內出現好轉，表明細辛腦注射劑ADR發生迅速，如及時給予對癥治療臨床預后較好。因此，提示臨床醫師在使用細辛腦注射劑時,無論患者有無細辛腦的用藥史，在開始輸注的15 min內都要重視ADR監測。

3.4 臨床防治建議

3.4.1 用于兒童要謹慎 本次調查的數據表明：細辛腦注射劑ADR發生在兒童中占比較高，尤其是小于6歲的兒童。建議臨床針對6歲以下兒童患者謹慎使用細辛腦注射劑，特別是3歲以下的幼兒更要禁止使用。在用藥前，應詳細詢問患者藥物及食物過敏史，對過敏體質的患者或哮喘病史的患者應慎重使用，以防發生重型的過敏反應。

3.4.2 用法用量合理規范 本次調查的所有ADR病例均為靜脈滴注，細辛腦注射劑在快速滴注時ADR增加，可見靜推用藥的風險更大，建議臨床盡量不要采用靜推或壺入的方式給藥。細辛腦注射劑藥品說明書中有靜推給藥的用法，建議廠家進行相應的警示和修改。靜滴給藥的溶媒和稀釋濃度要盡量遵循說明書的要求，選擇5%或10%葡萄糖注射液，稀釋濃度為0.01%～0.02%緩慢滴注，特別是開始輸注的15 min內，滴速要小于20滴/min，同時要嚴密監測患者，如果發生ADR要立即停藥采取相應的對癥治療或搶救措施。

3.4.3 警惕雙硫侖反應 細辛腦注射劑不能與其他藥物同瓶滴注，臨床醫師要明確所用細辛腦注射劑的輔料添加，如果含有乙醇，在臨床用藥中要避免發生雙硫侖反應，避免合用頭孢菌素、甲硝唑等藥物，如必須聯合使用頭孢菌素類藥物時，至少要間隔6 h以上。在本次調查的病例中，1例47歲的男性患者，在輸完一組頭孢曲松后，續滴細辛腦注射液(湖南五洲通生產)出現面紅耳赤和面部灼熱感的醉酒樣反應，無心悸、呼吸困難，停藥1 h后癥狀消失[13]。該患者的ADR表現為典型的雙硫侖反應。因此建議廠家在藥品說明書中將所用輔料詳細標示，對于含有乙醇的制劑，應該在說明書里添加與頭孢類藥物產生雙硫侖反應警示。

3.4.4 加強提取制備工藝 由于細辛腦具有粘痰溶解和松弛支氣管平滑肌的作用，臨床有霧化吸入的給藥方式，屬于超說明書用法。由于注射劑霧化不僅成本高，而且其中輔料吸入時會損傷刺激呼吸道黏膜，建議制藥企業和科研機構研制生產細辛腦霧化吸入的劑型，保障臨床用藥安全。同時要加強細辛腦注射劑的基礎研究工作，優化細辛腦的制備工藝，盡可能提高純凈度和穩定性，減少其在配制、滅菌及放置過程中的降解。細辛腦注射劑的發生變態反應可能與吐溫80有關[14]，文獻[15]研究發現,吐溫80誘導變態反應發生機制可能通過提高細胞膜流動性加速了囊泡循環,促進了細胞脫顆粒,增加了過敏介質釋放引起類過敏反應癥狀。因此在注射劑的配方中采用更安全的增溶劑，盡可能減少吐溫-80的用量，從源頭上改進和提高細辛腦注射液的技術標準，是減少細辛腦注射液發生ADR的有效措施。