持續靜注小劑量納洛酮對瑞芬太尼所致痛覺敏化的影響

高明龍，李紅芳，孫 立，劉晴晴，趙紅余，杜朋爽，馬亞群，劉永哲

瑞芬太尼是一種μ-阿片受體激動藥，因其鎮痛作用強大、起效快、代謝迅速，廣泛用于全身麻醉的維持[1]。近年來，瑞芬太尼所致的痛覺敏化(remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)現象引起了眾多臨床麻醉醫師的重視。納洛酮為阿片受體拮抗藥，主要用于阿片藥中毒的急救處理，逆轉阿片藥的藥理效應。研究表明，術后鎮痛復合小劑量的納洛酮可以增強阿片藥的鎮痛效能，減少阿片藥的惡心嘔吐等不良反應[2,3]，全身麻醉使用瑞芬太尼維持時，術中持續靜注小劑量的納洛酮能否阻斷RIH，尚未見報道。本研究旨在觀察腹腔鏡膽囊切除術中持續靜注小劑量納洛酮對RIH的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究經陸軍總醫院倫理委員會批準，選擇陸軍總醫院2014-04至2017-11 在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術的患者120例，年齡35～50歲，ASA Ⅰ ～Ⅱ。病例排除標準：手術時間或麻醉時間超過90 min者，長期服用鎮痛藥物、鎮靜藥物、抗抑郁藥物和精神藥物者，患嚴重心臟疾患者，慢性疼痛癥狀者，藥物成癮者、藥物過敏史者和不同意進行試驗者，術中出現意外情況者。所有患者都簽署知情同意書。

1.2 方法與監測

1.2.1 術前準備 術前1 d訪視，告知患者如何進行VAS評分，如何配合醫師進行痛閾測試。

1.2.2 痛閾測試方法 測試部位在左前臂內側腕橫紋中點近側3 cm處。測試儀器為手持式壓力測痛儀(SLY-HFM，北京恒瑞天創機電設備有限公司)。由同一人負責測定。開機后，選擇測試單位為“g”，使用“峰值”功能，將顯示屏的數據“置零”，并保持相同的測試角度進行測試，被測試者喊“痛”時，將測通儀撤離，記錄顯示數值，每個時間點測試3次，間隔1 min，3次的平均數值為本次的痛閾值。

1.2.3 分組方法 所有患者按就診順序進行編號，隨機分為兩組，每組60例。對照組，持續泵注生理鹽水5 ml/h；納洛酮組，持續泵注納洛酮配置液5 ml/h。納洛酮配置液為1 μg/kg的納洛酮加生理鹽水至20 ml，相當于納洛酮0.25 μg/(kg·h)。

1.2.4 雙盲控制 (1)患者隨機號碼由專人保管，并于手術日負責提供裝有生理鹽水的20 ml注射器或含有納洛酮的20 ml注射器；(2)麻醉管理由另外一組人管理；(3)術后指標的觀察由不同人員進行。

1.2.5 麻醉誘導 患者入室后，建立靜脈通路，靜脈滴注阿托品0.5 mg，快速靜滴平衡液500 ml，常規監測心電圖、心率、無創血壓、呼氣末二氧化碳(EtCO2，麻醉機自帶監測系統)和七氟醚(ETsevo，麻醉機自帶監測系統)、BIS(A-2000, Aspect Medical System, Natick, MA, USA)。在誘導前15 min，泵注配置好的20 ml藥液5 ml/h。誘導前吸入純氧(10 L/min)5 min，同時將麻醉機呼吸回路預存8%濃度的七氟醚，氧濃度為100%。開始誘導時，緊扣患者面罩，囑咐患者作深呼吸，待BIS值下降到60時，靜注順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，靜注瑞芬太尼1 μg/kg (靜注時間1min)，BIS值下降到50時，將七氟醚吸入濃度調整為3.0%，維持吸入2 min后，進行氣管插管。

1.2.6 麻醉維持 在氣管插管后，麻醉機控制呼吸(Drager Primus; Vt=8 ml/kg, RR =12～14次/min, I/E =1/1.8)，維持EtCO2在35～40 mmHg。所有患者持續泵注瑞芬太尼0.4 μg/(kg·min)，調節七氟醚吸入濃度(Et 1.5%～2.5%)，維持BIS在45～55。手術結束前5 min，停止泵注瑞芬太尼、吸入七氟醚。手術結束后，將氣體流量開到10 L/min，洗出七氟醚。

1.2.7 術后鎮痛方案 鎮痛泵(accufuser plus, made in Kores )參數：總容量100 ml，持續泵注2 ml/h，鎖定時間為15 min，bolus 0.5 ml/次。配制方法：將3 μg/kg的舒芬太尼和200 μg/kg的托烷司瓊加生理鹽水至100 ml，手術前連接鎮痛泵。

1.3 觀察指標 Ramsay鎮靜評分[4]：1分，不安靜、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠狀態，但可喚醒；5分，呼吸反應遲鈍；6分，深睡狀態，呼喚不醒。其中2～4分鎮靜滿意，5～6分鎮靜過度。

痛閾測試時間：測定術前(T1)、術后0.5 h (T2)、1 h(T3)、2 h (T4)、8 h (T5)、12 h (T6)、24 h (T7)、48 h (T8) 痛閾，術后各時間點VAS評分、Ramsay’s評分及惡心嘔吐等術后不良反應。

胰腺術后的患者由于胰腺原發病、胰腺組織切除、胃腸解剖位置變化、餐后刺激減少、胃排空與胰腺分泌不相協調等原因，使得胰酶分泌水平不足以維持正常消化。胰十二指腸切除術后PEI發生率高，可在60%以上，而中段或遠端胰腺切除術后PEI發生率相對較低[11-12]。

2 結 果

2.1 一般情況 兩組患者的年齡、體重、性別、手術時間及ASA分級比較，差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組膽囊切除術患者一般情況比較 (n=60)

2.2 不同時間痛閾、VAS評分、Ramsay評分 與對照組比較，納洛酮組在T2、T3點的痛閾、Ramsay評分顯著增高，VAS評分降低，差異有統計學意義(P<0.01)；與T1點比較，對照組T2、T3兩時間點的痛閾顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，納洛酮組T2-T8各時間點的痛閾顯著高于T1點的痛閾，差異有統計學意義(P<0.01)；對照組和納洛酮組在T2、T3兩時間點的痛閾、VAS評分、Ramsay評分差異沒有統計學意義；與T2/T3點比較，對照組T4-T8點的痛閾、Ramsay評分顯著增高，VAS評分降低，差異有統計學意義(P<0.01)，納洛酮組T4-T8點的痛閾、Ramsay評分和VAS評分變化不大，差異無統計學意義。見表2。

時間對照組痛閾VAS評分Ramsay評分納洛酮組痛閾VAS評分Ramsay評分T1325.7±19.3321.3±20.8T2317.8±20.5②3.27±0.521.85±0.51340.6±21.5①③2.15±0.52①2.25±0.34①T3319.2±18.9②3.18±0.461.92±0.47344.5±18.6①③2.09±0.41①2.21±0.41①T4337.3±17.3③2.03±0.58④⑤2.33±0.45④⑤343.1±17.61.99±0.482.25±0.45T5340.1±15.7③1.98±0.61④⑤2.38±0.36④⑤342.6±18.41.96±0.562.31±0.42T6339.78±18.3③1.95±0.58④⑤2.42±0.36④⑤340.2±19.11.98±0.552.25±0.39T7341.5±19.1③1.94±0.48④⑤2.48±0.51④⑤343.1±22.31.97±0.582.23±0.48T8342.8±18.6③1.91±0.56④⑤2.41±0.46④⑤344.6±21.61.95±0.592.21±0.39

注：與對照組比較，①P<0.01；與T1點比較，②P<0.05，③P<0.01；與T2點比較，④P<0.01；與T3點比較，⑤P<0.01

2.3 不良反應 對照組發生惡心嘔吐9例(15.00%)，納洛酮組發生惡心嘔吐7例(11.67%)，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義。

3 討 論

眾多因素參與了阿片藥所致的痛覺敏化(opioid-induced hyperalgesia, OIH)形成[5-7]。本研究中，為了避免影響痛閾值、VAS評分、Ramsay’s評分的測定，麻醉誘導、麻醉維持中不使用咪達唑侖、丙泊酚和其他的鎮靜藥、鎮痛藥。目前沒有發現七氟醚能夠引起OIH的報道；BIS監測則能夠避免術中知曉的發生，為了避免患者術后OIH時出現劇烈疼痛等不適反應，術后應用長效的舒芬太尼進行鎮痛。

RIH多在停藥后短時間內出現[8]。本研究中對照組盡管應用舒芬太尼進行了術后鎮痛，術后0.5 h、1 h兩個時間點的痛閾仍然顯著低于術前水平，術后2 h患者痛閾才升高。納洛酮組術后各時間點的痛閾值顯著高于術前值，在術后0.5 h、1 h兩個時間點沒有出現痛覺敏化。

文獻[9]報道，RIH發生后，患者滿意度下降，更易誘發一些心腦血管意外。為了減輕RIH，臨床麻醉醫師在手術結束前常常給予作用于不同靶點的鎮痛藥物，以期達到拮抗RIH的目的，如，長效μ-阿片受體激動藥[10]、小劑量的氯胺酮[11,12]、非甾體類鎮痛藥[12]、α2-腎上腺素受體激動藥等[13,14]。至于最終效果是這些藥物的鎮痛效應和RIH效應疊加的結果，還是從根本上阻止了RIH的發生，還需要進一步研究。

總之，全身麻醉中使用瑞芬太尼維持麻醉時，對術后RIH的發生應有足夠的重視，要采取各種可靠的措施防止患者痛閾的降低。本研究結果表明，在腹腔鏡下膽囊切除術的全身麻醉中，持續靜注小劑量納洛酮能夠拮抗RIH。