慢加急性肝衰竭發病機制的中西醫研究進展*

周玲瑤 毛德文 張榮臻 王挺帥 陳月橋△

1.廣西中醫藥大學2016級研究生班 (廣西 南寧,530001)2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院

肝衰竭(HF)是由多種因素導致肝臟合成、解毒、排泄等功能障礙，引起的以黃疸、腹水、凝血功能障礙為主要表現的臨床癥候群，常合并一個或多個器官功能衰竭[1]。在我國，引起HF的主要病因是肝炎病毒，其中，約有80%的患者是由乙型肝炎病毒(HBV)感染病情急性加重所致，其次是藥物及肝毒性物質所致。在歐美國家，引起HF的病因主要是酒精性肝損傷、藥物使用不當及感染等。根據HF臨床特點可分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償[2,3]。祖國醫學將肝衰竭歸屬于“臌脹”、“急黃”、“肝厥”、“血證”等范疇。目前，國內外學者對ACLF的發病機制的研究尚未明確，由于地域及習俗的原因，不同國家的主要病因各不相同，筆者針對ACLF的病因病機整理國內外的文獻并進行分析總結。

1 ACLF的發病機制

ACLF發病機制極為復雜，與宿主機體內的各種免疫、炎癥應答、免疫系統失衡等密切相關。免疫應答是機體免疫系統對抗原刺激產生的排除抗原的過程，此過程包括了抗原遞呈、淋巴細胞活化、免疫分子形成、免疫反應等一系列生理反應。機體通過有效的免疫應答來維持內環境的穩定。HF多由于免疫紊亂導致肝細胞的凋亡壞死，損傷的肝細胞釋放損傷相關分子模式(DAMPs)分子，進一步被免疫細胞識別受體識別，從而釋放促炎性因子，引發肝臟的炎癥反應[4]。筆者主要通過免疫應答、炎癥反應、氧化應激方面簡要總結ACLF的發病機制。

1.3 其他 Takemoto等[15]研究表明，小分子化合物Necrostatin-1 可以通過抑制受體相互作用蛋白激酶(RIPK)1 的活性，從而降低服用肝毒性劑量的對乙酰氨基酚(APAP)后肝臟產生活性氧自由基的水平，致拮抗細胞壞死，防止肝組織大范圍損傷。GSTM3屬于谷胱甘肽-S-轉移酶(GSTs)家族，可引起氧化應激介導肝損傷。目前研究發現ACHBLF患者MDA、MELD評分和死亡率在甲基化組比無甲基化組高，且血漿MDA水平與ACHBLF的評分呈正相關。認為ACHBLF時GSTM3啟動基因甲基化與氧化應激肝損傷和疾病的嚴重程度相關[16]。

2 ACLF的病因病機與證候分型

2.1 病因病機 根據肝衰竭的臨床表現，可將肝衰竭分為中醫學中的“急黃”、“瘟黃”、“肝瘟”等范疇。孫思邈《千金要方》謂:“凡遇時行熱病，多必內瘀發黃”。巢元方《諸病源候論》謂:“熱毒所加，故卒然發黃，心滿氣喘，命在傾刻，故云急黃也”。《內經》將黃疸的病因歸納為肝膽脾胃濕熱，“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，其性靜堅，其德為濡，其用為化，其色為黃”[17]。目前關于特異性細胞免疫學機制研究方面的慢性重型肝炎陰、陽黃證的報道相對少，在臨床實踐中，可以發現慢性重型肝炎中醫證型是一個從陽黃到陰黃的漸進演變過程。[18]各家學者研究證實：陽黃證處于疾病初期，病情較急，機體免疫功能亢進，肝細胞炎癥的反應明顯[19]；陰黃患者屬黃疸后期，免疫功能紊亂，雖免疫功能低下，但其機制及實質并未完全清楚。馬龍等[20]認為，本病因感受濕熱疫毒之邪，蘊結于中焦，不得泄熱，濕熱毒邪彌漫三焦，熏蒸肝膽，膽汁不循常道而見身、目、尿重度黃染；濕熱疫毒之邪膠著難解，深入血分，煎灼營血，以致血瘀血熱；濕熱壅滯于內，氣機失調，腑氣不通，濕熱毒邪不得外出，常有腹脹、腹痛、大便不爽或秘結等癥，治宜通腑泄熱。充分表明濕熱為病因，而血瘀為重要的病理組成。張秋云等[21]將慢性肝衰竭的中醫病因病機具體歸納為肝膽熱毒熾盛或濕毒壅盛，毒瘀膠著。說明瘀血是黃疸病機的重要組成部分。

現代各家[22～26]認為肝衰竭病機本質是虛實夾雜，實為濕熱、瘀血(熱)，虛多為脾腎不足。近代名醫張錫純在《醫學衷中參西錄》中說:“不知人之元氣，根基于腎，而萌芽于肝。凡物之萌芽，皆嫩脆易損”，“濕熱疫毒”損傷肝體，久則生瘀，導致肝“體用同損”、“毒瘀膠著”。按中醫證素構成，多數患者均兼有濕熱、脾虛、血瘀等臨床癥狀或癥候群相關表現。其中“毒”“瘀”始終貫穿著疾病的本身。濕熱交織于人體，必致氣機受阻，久則生瘀；毒熱熾盛，痰毒內閉，痰火交攻，熱迫心營，脈絡瘀阻，清竅受蒙，三焦不利，正虛邪陷；其病位主要在肝，橫連于膽，克伐脾胃，上行于腦、心包，下涉于腎，血脈受損，脾腎不足，三焦俱損。

2.2 證候分型 目前對肝衰竭的中醫證候分型主要根據患者臨床癥狀，結合八綱辨證、臟腑辨證、衛氣營血辨證對證候、傳變及預后進行歸納總結，圍繞“毒、瘀、熱、痰、濕”分型[27]。周小舟等[28]認為肝衰竭的病因病機多以血瘀、濕熱、熱毒、氣虛、肝郁為主。主要證型可為濕熱發黃證、氣虛瘀黃證、瘀熱發黃證和陽虛發黃證。研究發現，虛證為主的肝衰竭患者的病情較重，預后較差。王伯祥[29]則將本病的證型分為熱毒熾盛、熱毒內陷、濕濁蒙竅3個證型。黃俏光等[30]通過對慢加急性、慢性肝衰竭患者進行回顧性調查，揭示慢加急性、慢性肝衰竭中醫證候的分布特點及其演變規律，慢加急性、慢性肝衰竭患者的辨證定位多以肝、脾、膽、胃、腎為主，其辨證定性多以血瘀、濕熱、熱毒、氣虛、肝郁為主，通過對慢加急性、慢性肝衰竭患者的主要證型統計發現，濕熱發黃證治療后總有效率比其他證型要高。

3 結語

綜上所述，ACLF的發病機制主要圍繞免疫應答、炎癥反應、氧化應激等方面，各個因素相互作用，共同影響疾病的發生發展。在中醫學方面，ACLF的病因本質為虛實夾雜，實則為熱毒、瘀血、濕熱、氣滯，虛則為肝腎不足，根據其不同的病因有不同的證候。目前，關于ACLF研究近年獲得了較大進展，但在病因機制方面，仍存在較多的疑問。我們需要在動物實驗數據的基礎上建立臨床患者大樣本數據，針對性的研究ACLF的病因機制，以便于進一步針對性的選擇治療方案。