Fibroscan與APRI對慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價值*

林姍姍 蕭煥明 施梅姐 劉樂鑫 池曉玲△

1.廣州中醫藥大學研究生院 (廣東 廣州，5104051)2.廣東省中醫院肝病科 3.廣州中醫藥大學深圳醫院

慢性乙型肝炎(CHB)是一種全球流行性感染性疾病，數據顯示我國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.2%[1]。CHB常常同時合并有肝臟脂肪變性[2，3]。合并脂肪肝會影響CHB患者的預后和治療結局[4]。如Petta等[5]研究報道肝脂肪變性(>10%)是促使CHB患者肝纖維化發展的一個獨立因素。基于脂肪肝與CHB之間的相關作用錯綜復雜，因此準確評價CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度在臨床實踐中至關重要。

既往研究[6～9]已證實Fibroscan診斷乙肝肝纖維化有較高的診斷價值，且優于APRI模型[10，11]。但較少研究報道Fibroscan及APRI診斷CHB合并脂肪肝肝纖維化的效能。我們就Fibroscan及APRI模型對CHB合并脂肪肝肝纖維化的診斷價值進行探討，以期指導臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月～2017年7月于廣東省中醫院肝病科行肝組織病理學檢查確診為CHB合并脂肪肝患者161例，其中男128例，女33例，平均年齡(41.6±9.45)歲。病理學診斷標準：肝纖維化分期參照2000年由中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂通過的《病毒性肝炎防治方案》中的慢性肝炎分級分期標準分為S0～S4[12]，肝細胞脂肪變性分級參照Brunt等[13]建議的脂肪變分級標準分為F1～F3共3級。(5%

1.2 排除標準 合并感染其他病毒性肝炎；合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病者；伴有心、腎、肺、內分泌、血液、代謝、免疫及胃腸道原發病而且藥物控制不穩定者或是精神病患者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 肝臟病理學檢查 在超聲引導下以16G肝組織活檢針行經皮肝穿刺活檢術獲取肝組織，為確保診斷準確性，標本長度必須≥1cm，其后標本送檢病理科。

1.3.2 FibroScan檢測 將探頭置于患者右側腋前線或腋中線的第7、8、9肋間隙中間，正對肝臟實質處，遠離肝臟的邊緣，確保探頭與皮膚垂直，稍微加壓，連續成功檢測≥10次，成功率≥60%，取平均硬度值LSM作為最終測定結果，單位為kPa。無法取得LSM值者或者檢測結果四分位數間距(IQR)大于中位數1/3者則視為檢測失敗。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件對數據資料進行統計學分析。計數資料采用率與百分比表示，數據相關性分析采用Pearson和Spearman相關分析，正態分布的計量資料采用mean±SD表示，非正態分布的計量資料采用中位數表示，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗；以肝活檢結果為“金標準”，構建受試者工作(ROC)曲線，計算曲線下面積，以此評價Fibroscan、APRI對肝纖維分期的診斷價值，并進行多組ROC曲線下面積之間的比較。所有統計采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征 共納入受試者161例，其中男128例，女33例，平均年齡(41.6±9.45)歲；肝細胞脂肪變病理學分級：輕度脂肪肝：132例(82%)，中度脂肪肝：27例(16.8%)，重度脂肪肝：2例(1.2%)；纖維化病理學分期：S0:35例(21.7%)，S1：39例(24.2%)，S2:48例(29.8%)，S3：28 例(17.4%)；S4:11例(6.9%)。同時對161例患者年齡、BMI、ALT、AST、PLT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、LSM、CAP的基線水平進行統計，詳見表1。

表1 161例CHB合并脂肪肝患者年齡、BMI、LSM、CAP及部分生化學指標基線水平

2.2 LSM與其他指標的相關性分析 詳見表2。

表2 患者LSM值與BMI、肝功能、血脂、肝纖維化分期、CAP的相關性分析

2.3 CHB合并脂肪肝患者不同肝纖維化分期LSM值與APRI值的比較 詳見表3。

2.4 Fibroscan、APRI對于CHB合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價值 以肝組織病理學分期為標準，繪制兩種診斷方法的ROC曲線，對比其診斷效能。Fibroscan在診斷S≥2(見圖1)、S≥3(見圖2)時，其診斷效能均優于APRI(Z=2.419，P=0.0156；Z=2.892，P=0.0038)，差異均具有統計學意義(P<0.05)；在診斷S=4(圖3)時，二者診斷效能差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 Fibroscan、APRI對CHB合并脂肪肝患者肝纖維化診斷效能

圖1 Fibroscan與APRI診斷CHB合并脂肪肝患者S≥2的ROC曲線

圖2 Fibroscan與APRI診斷CHB合并脂肪肝患者S≥3的ROC曲線

圖3 Fibroscan與APRI診斷CHB早期肝硬化合并脂肪肝患者的ROC曲線

3 討論

基于上文提及的合并脂肪肝對CHB患者所造成的一系列負面影響，能否準確評價CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度，將影響治療方案的制定和預后。肝組織病理學檢查長期以來被視為評價肝纖維化程度的“金標準”，但不可避免地存在局限性，如有創操作、取樣誤差、閱片主觀性等[14，15]。這些局限性在一定程度上促進了肝纖維化無創診斷方法的發展，如Fibroscan、血清學模型。Fibroscan憑借便捷、可重復性等優點成為其中的研究熱點。

我們對161例CHB合并脂肪肝患者進行肝纖維化病理學分期，探討Fibroscan對其肝纖維化程度的診斷價值，以期更好地指導臨床評估病情。結果顯示Fibroscan對CHB合并脂肪肝患者肝纖維化程度具有良好的診斷價值。以Fibroscan診斷顯著肝纖維化、進展性肝纖維化、早期肝硬化的ROC曲線下面積(AUROC)分別為0.853、0.881、0.886。與既往Fibroscan診斷單純CHB患者肝纖維化的診斷效能相近[8，9]。根據Fibroscan診斷不同纖維化分期的ROC曲線下面積可見，Fibroscan對進展性肝纖維化及早期肝硬化的診斷價值優于顯著肝纖維化，這與既往國內外研究的結果相似[6～8，12，16]。相對于B超、CT或MR等可能受人為因素影響較大的影像學檢查，Fibroscan在診斷肝纖維化方面顯示出早期發現、可定量診斷的優勢。但本研究中Fibroscan診斷早期肝硬化(S=4)的最佳診斷值僅為8.5kPa，明顯低于既往類似研究的診斷值，考慮與本研究樣本中S4的病例數過少相關，有待在現實數據充足的情況下，再進行深入的研究。

在探討影響LSM值的相關性因素中，我們發現LSM值與肝纖維化病理分期呈強正相關性(r=0.685，P<0.05)，這與既往[8，9，17]的研究結論相似。且研究顯示LSM值與BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CAP均不存在相關性，提示Fibroscan定量診斷肝纖維化的干擾因素較少，且合并脂肪肝不會影響其評價肝纖維化的診斷效能，證實了Fibroscan可用于評價CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度。同時，本研究還發現LSM值與AST、ALT存在相關性，此前孝奇[18]等研究亦提示ALT、AST水平對LSM值存在一定影響。但本研究中ALT與LSM值的相關性相對較弱，可能與樣本選擇差異有關。既往有研究報道，ALT對Fibroscan診斷CHB肝硬化的準確性影響不明顯，在ALT低于2倍正常值的情況下，診斷S2以上肝纖維化的準確性亦無明顯影響[19，20]。本文中多數病例(151/161)的ALT低于2倍正常值，與上述報道相符。

AST和PLT是CHB患者出現肝纖維化的重要影響因素[18，21～23]，本研究亦提示LSM值與AST之間存在正相關性(r=0.449，P<0.05)。APRI是建立在AST和PLT基礎上的一種無創診斷肝纖維化程度的血清學模型。在本研究中，APRI診斷CHB合并脂肪肝患者顯著肝纖維化、進展性肝纖維化、早期肝硬化的AUROC分別為0.758、0.742、0.717，說明APRI對CHB合并患者的肝纖維化程度也有診斷價值，但其AUROC較Fibroscan小，說明其診斷價值不如Fibroscan。這可能與APRI涉及到的AST和PLT存在較大變異相關。

綜上所述，Fibroscan對CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度具有較高的診斷價值，適用性較好，對于臨床動態監測肝纖維化程度和評估病情輕重程度具有重要指導意義，值得在臨床上廣泛推廣。但Fibroscan在肝纖維化診斷方面的應用也存在一定局限性，例如FibroScan檢測時，探頭位置、操作者經驗、肋間隙狹窄、腹水、進食等因素均有可能影響最終的LSM值[24、25]，從而影響研究結果的準確性。同時，本研究選取的樣本量不夠多，且只限于一家醫院，如需進一步更準確、客觀地反映Fibroscan評估CHB合并脂肪肝患者肝纖維化程度的情況，下一步應開展多中心研究，增加樣本量。此外，FIB-4等其它肝纖維化無創診斷血清學模型、Fibroscan聯合血清學模型對CHB合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價值也是值得探索的研究點。