百丹疏肝方聯合恩替卡韋治療代償期乙型肝炎肝硬化的臨床研究

路振宇 黨殿杰 張 丁 王曉芳 劉軍英 李 軍 王君義 楊紅亮

1.河北省邯鄲市傳染病醫院肝病科 (河北 邯鄲,056002) 2.冀中能源峰峰集團有限公司總醫院

乙型肝炎肝硬化在代償期階段治療效果較明顯，及時、規范、有效地治療對控制肝病進展至關重要，患者一旦進展為失代償期肝硬化，則腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等合并癥接踵而至，病死率極高，治療難度大[1]?？共《局委煂τ诟纳埔倚透窝赘斡不颊哳A后有極其重要的臨床意義[2，3]，然而單純的西藥抗病毒療效較為局限，不能完全替代抗肝纖維化治療，不能改善患者的生存狀態，而許多中藥有明確的抗肝纖維化治療作用，我們課題組多年來潛心研究名老中醫肝病臨床用藥經驗，結合中藥的現代藥理研究成果，以寬胸散結、和胃通腑法創制百丹疏肝方[4]對代償期乙型肝炎肝硬化患者進行抗肝纖維化治療，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年7月～2017年6月就診于邯鄲市傳染病醫院的100例代償期乙型肝炎肝硬化患者。代償期乙型肝炎肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]。入選條件：① 確診為乙型肝炎肝硬化(代償期)；② 血清乙型肝炎HBsAg陽性，HBeAg陰性；③ HBV DNA>20 IU/ml；④ALT在正常值上限1～5倍達3個月以上；⑤排除其他急性及慢性肝臟疾病病史；⑥排除心腦血管疾病、代謝性疾病、腎臟疾病等疾病者；⑦未應用干擾素和(或)核苷(酸)類似物抗病毒治療。100例患者1∶1隨機分成兩組，每組50例。治療組患者男38例，女12例，年齡(50.2±9.8)歲；對照組患者男39例，女11例，年齡(49.9±11.2)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組：口服恩替卡韋(0.5mg/次，1次/d)+百丹疏肝方(1劑/d，水煎服)；對照組：口服恩替卡韋(0.5mg/次，1次/d)。療程48周。

1.3 觀察指標 所有患者于基線和治療后第12、24、48周監測肝功能、乙肝5項、HBV DNA及LSM等。

1.4 實驗室檢測 ① 肝功能檢測：采用脫氫酶法、溴甲酚綠法、循環酶法氧化酶法、肌氨酸氧化酶法等，儀器為Olympus AU5400全自動生物化學分析儀，試劑為上?？迫A東菱公司相關試劑盒。② HBV DNA定量：采用逆轉錄-聚合酶鏈反應法(RT-PCR)，儀器為Roche Cobas/Taqman Real-Time PCR 2.0 System，德國羅氏公司試劑盒，檢測下限為20 IU/mL。③ HBsAg、HBsAb檢測：應用HBsAg quantitative Elecsys (Roche Diagnostics GmbH,German)檢測，HBsAg 定量檢測下限為0.05IU/mL，HBsAb>10 IU/mL為陽性。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標改善情況 見表1。

2.2 兩組患者治療后HBV DNA不可檢測(<20IU/ml)率比較 見表2。

2.3 兩組患者治療前后LSM值變化情況 見表3。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較

與本組治療前比較，**P<0.01;與對照組治療后比較，##P<0.01

表2 兩組患者治療后HBV DNA不可檢測率比較 [%(n/n)]

與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后LSM值比較

與對照組對照，##P<0.01

3 討 論

HBV感染是導致肝硬化的最重要原因之一[6,7]，如無有效地抗病毒治療，肝硬化代償期很容易進展到失代償期甚至肝癌。因此對于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療仍然是重要的治療措施[8]。有研究顯示，乙型肝炎肝硬化的代償期患者經過長期抗病毒治療后不僅HBV DNA可得到有效控制，而且肝功能、凝血指標以及肝臟組織學等均可得到明顯改善[9]。ETV屬核苷類似物，可強效抑制HBV，而且耐藥率相對較低，口服方便，安全性高，因此被指南推薦為一線抗病毒藥物[10]。但單純西藥治療手段單一，難以完全逆轉肝纖維化進展，部分患者即使HBV DNA持續檢測不到，但組織病理學或影像學都存在不同程度的進展，甚至發生肝功能失代償或肝癌。這一客觀事實提示我們單純靠西醫抗病毒治療可能解決不了所有的乙型肝炎問題，多途徑、多靶點藥物的聯合治療，可能會比單一藥物更有效[11～13]。

中醫學認為肝硬化為慢性肝病肝郁氣滯累積到一定程度的表現，無論氣滯、血瘀、濕熱、疫毒，甚至肝郁、肝火、肝積等，均通過肝氣郁滯表現出疾病的顯著特征，尤其在代償期肝硬化階段，以肝郁氣滯為主要病機表現，治療上我們采用多臟腑調節肝之氣機，最大限度的發揮疏肝理氣、寬胸散結、活血化瘀、健脾益氣、和胃通腑等藥物在抗肝纖維化治療過程中的作用，畢其功于一役，抑制肝纖維化的進一步發展[4]。百丹疏肝方以寬胸散結、和胃通腑為主法，佐以疏肝解郁、活血化瘀方藥，由百合、黃芪、山楂、原樸各15g，丹參、全瓜蔞各20g，香附8g，白術、白芍、柴胡、雞內金、當歸、郁金、茵陳各10g，大黃3g組成。柴胡具有保肝利膽、調節胃腸道功能，并可增強體液和細胞免疫；當歸增強吞噬細胞的吞噬作用，對淋巴細胞轉化率有促進作用；郁金可促進白蛋白合成，從而調節蛋白比值，丹參具有改善循環、保肝及促進組織修復和再生的作用；山楂、茵陳蒿具有保肝、促進膽汁分泌與排泄及抑制病菌作用；白芍、香附抗菌、解熱、消炎作用較強，百合具有促進體液免疫、退熱及抗菌作用；大黃具有抗真菌、抗病毒及廣譜抗菌作用，促進膽汁和胃液分泌，利膽健胃助消化；全瓜蔞抗菌、祛痰、擴冠、瀉下作用明顯；厚樸具有廣譜抗菌作用；雞內金是胃液分泌增加，促進胃排空助消化；黃芪、白術具有增強網狀內皮系統吞噬功能。因此百丹疏肝方各藥具有明顯的修復肝損傷、恢復肝功能、提高機體免疫力及增強吞噬細胞吞噬作用的療效，同時兼有解熱、抗病毒、鎮痛及改善胃腸道功能等治療特點[14]。

綜上所述，在ETV抗病毒治療的基礎上加用百丹疏肝方可顯著改善代償期乙型肝炎肝硬化患者的各項肝功能指標，Fibro Scan值在48周后顯著降低，說明百丹疏肝方具有一定的抗肝纖維化治療作用，是值得探索的優化治療策略之一。