糞菌移植治療復發性重度假膜性腸炎1例并文獻回顧

張俊美(ZHANG Jun-mei)，王 帥(WANG Shuai)，張欣宇(ZHANG Xin-yu)，楊雪春(YANG Xue-chun)

(北京市肛腸醫院 北京市二龍路醫院，北京 110120)

(Beijing Rectum Hospital, Beijing Er Long Lu Hospital, Beijing 110120, China)

假膜性腸炎(pseudomembranous enterocolitis，PMC)是一種主要發生于結腸，也可累及小腸的急性腸黏膜壞死、纖維素滲出性炎癥，黏膜表面覆有黃白或黃綠色假膜[1]。PMC治療方法有限，病情易反復。現將我科糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)成功治療復發性重度PMC 1例報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患者男性，44歲，河北張家口人。因“間斷腹痛、腹瀉6個月，便血5個月”，于2016年10月入我院。患者6個月前因不潔飲食(2包辣條)后出現腹痛、腹瀉、發熱，當地鎮醫院抗炎補液治療(具體不詳)，癥狀好轉。半月后癥狀再發并出現黏液便、血便、肛門痛。當地二級醫院腸鏡結果顯示，全結腸黏膜充血水腫糜爛，直腸乙狀結腸見片狀潰瘍。診斷“潰瘍性結腸炎”，給予美沙拉嗪、糖皮質激素治療，癥狀好轉。半個月后癥狀再發，于北京某綜合三甲醫院門診就診，腹盆CT+小腸重建結果顯示，降結腸、乙狀結腸及直腸異常增厚強化伴系膜纖維脂肪增生，回盲部可疑增厚。診斷“結腸炎癥性病變性質待定”。回當地三級醫院治療，繼續使用美沙拉嗪片，口服糖皮質激素減量，加用糖皮質激素灌腸、柳氮磺胺吡啶栓。癥狀無好轉且漸加重，隨至我院就診入院。

1.2 體格檢查及輔助檢查 查體：滿月臉，心肺(-)，腹軟，左下腹壓痛明顯，無反跳痛及肌緊張，腸鳴音8～10次/分。實驗室檢查血常規：白細胞(WBC) 5.5×109/L，中性粒細胞百分比(N%)66.9%；糞便常規：黃色稀便，WBC 10/HP，紅細胞計數(RBC) 0/HP，糞便隱血(OB)試驗(-)，培養3次均無致病菌生長；C反應蛋白(CRP)49.2 mg/L，血沉(ESR)26 mm/h，血鉀 2.47 mmo/L，巨細胞病毒(CMV-DNA)<500 copies/mL，艱難梭菌(CD)毒素測定×2次(-)，糞便寄生蟲及幼蟲鑒定(-)。腹平片：左上腹部及右中腹部腸管內多發小氣液平面。腸鏡：盲腸、升結腸、橫結腸廣泛散在黃白色點狀物附著，基底充血，降結腸、乙狀結腸、直腸黏膜廣泛充血、水腫、糜爛、潰瘍，見圖1。病理：盲腸、乙狀結腸黏膜急性炎伴糜爛，隱窩膿腫形成，表面炎性纖維素滲出，符合PMC改變，見圖2。腸管超聲：降結腸、乙狀結腸腸壁增厚，最厚處約8.3 mm，回聲減低，腸腔向心性狹窄，層次結構尚清，見圖3。彩色多普勒血流成像：腸壁見較豐富梳齒狀血流信號。病變腸周圍脂肪回聲增強，未見明顯異常腫大淋巴結組織回聲。升結腸、橫結腸未見明顯增厚。

圖1 腸鏡檢查結果(見假膜形成)

圖2 病理檢查結果(見炎性纖維素滲出)

圖3 腸管超聲檢查結果(見腸壁增厚，腸腔狹窄)

1.3 診療經過 明確診斷為PMC后，給予萬古霉素、甲硝唑、枯草桿菌、整腸生等治療14 d，癥狀好轉出院。院外繼續服用枯草桿菌、整腸生。20 d后癥狀再發，大便10+/日，稀薄便或水樣便，無血便。再次入院，給予FMT治療1次。FMT治療經過及方法：經患者及其兒子同意，對其兒子進行相關血液、糞便檢測，結果符合糞菌供體要求。將其兒子糞便制備成的糞菌液約200 mL，經腸鏡注入至患者盲腸。患者癥狀很快好轉，于移植后第2天出院，院外未服藥。隨訪4個月，癥狀無反復，大便1次/日、成形，無黏液及血便。4個月后隨診復查，腸鏡：盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸黏膜光滑，毛細血管網清晰，見圖4。乙狀結腸、直腸黏膜輕度水腫，毛細血管網欠清晰。糞便常規：黃軟便，WBC 0/HP，RBC 0/HP，OB試驗(-)。CRP 2.37 mg/L， ESR 11 mm/h。

圖4 出院4個月后復查腸鏡檢查結果(腸黏膜光滑)

2 討論

PMC是主要發生在結腸，也可累及小腸的急性黏膜壞死、纖維素滲出性炎癥，多是在應用抗菌藥物后導致正常腸道菌群失調，能使CD大量繁殖，產生毒素而致病，因病灶腸黏膜表面覆蓋有黃白或黃綠色假膜而得名[2]。

廣譜抗菌藥物的使用、住院時間較長、質子泵抑制劑的應用及患者高齡均是PMC的高危因素[3]。本例患者存在使用抗菌藥物、糖皮質激素等危險因素。

PMC的診斷標準為[4]，患者出現中至重度腹瀉或腸梗阻，并滿足以下任一條件：(1)糞便檢測CD毒素或產毒素CD結果陽性；(2)內鏡下或組織病理檢查顯示PMC。重癥PMC診斷標準，PMC患者，且存在以下任何一項因艱難梭菌感染(CDI)導致的異常：WBC>15×109/L、血肌酐較基線升高>50%、內鏡發現假膜。重癥感染伴并發癥，PMC患者符合重癥感染診斷標準，且存在以下至少一項因CDI導致的異常：低血壓、腸梗阻、中毒性巨結腸或彌漫性結腸炎、腸穿孔、需結腸切除、因CDI入住重癥監護病房治療。本例患者有腹瀉癥狀，內鏡和組織病理檢查均顯示PMC，故PMC診斷明確。2次CD毒素測定均為陰性，考慮為假陰性。造成PMC CD毒素測定假陰性的因素有：(1)送檢標本不合格，如送檢標本為成形便等。(2)由于標本轉運時間差異、實驗室技術條件等因素，造成CD毒素測定敏感性低(63%～94%)、變異大，故而容易漏診[5]。該患者腸鏡下可見彌漫性全結腸炎，腸管超聲提示腸管狹窄，符合PMC重癥感染伴并發癥診斷。

PMC的治療：歐洲臨床微生物學和傳染病學協會、美國胃腸病學會、美國醫療流行病學協會以及美國傳染病協會聯合制定的指南均將甲硝唑和萬古霉素作為一線用藥[6-7]。輕-中度者，給予甲硝唑500 mg(口服或胃管入)，q8h。重癥者，給予萬古霉素500 mg，q6h，配伍甲硝唑500 mg(胃管入)，q8h；患者一旦病情穩定，萬古霉素即應減量至125 mg，q6h，同時停用甲硝唑。本例為重癥患者，故給予萬古霉素+甲硝唑聯合治療方案。

即使完成療程的PMC患者，仍有20%左右的復發可能，其原因并非對甲硝唑或萬古霉素耐藥，而是芽孢清除失敗或感染了新的CD。第一次復發時仍可采用原治療方案，第二次復發時應給予萬古霉素并逐漸減量，配合脈沖式給藥模式或FMT[4]。本例患者完成療程，但短期內(20 d)復發，考慮為CD芽孢清除失敗有關。

Ponte等[8]研究顯示，FMT對頑固性、復發性PMC均有較好療效。Cammarota等[9]的隨機對照試驗(RCT)研究顯示，PMC治療中FMT的療效優于萬古霉素(90% VS 26%，P<0.01)。美國胃腸病學會[10]指南推薦使用FMT治療的適應證：反復發作的PMC，標準療法(萬古霉素或非達霉素)治療1周無效的中度PMC，以及標準療法治療48 h無效的重度或暴發性PMC。本例患者復發后，FMT僅1次，4個月后復查腸鏡示黏膜愈合，至目前隨訪8個月，癥狀無反復，成功治愈，無任何不良反應發生。

FMT作用機制：腸道細菌在調節人體免疫、抵抗病原菌和外界致病微生物的入侵、參與機體營養物質代謝等方面都發揮著重要作用[11-12]。而PMC則是腸道菌群平衡失調的結果。FMT是通過重建腸道菌群而實現對疾病的治療。FMT 治療后，腸道菌群多樣性增加，主要是厚壁菌門和擬桿菌門的增加[13]，在維持腸上皮細胞的完整性、調節黏膜免疫反應方面具有重要作用，從而達到維持腸道內環境平衡。

FMT不僅在治療PMC中獲得了較好的療效，其在多種疾病的治療，如炎癥性腸病、代謝性疾病[14-15]等的實踐中均取得了比較肯定的效果，臨床應用前景廣闊。但目前在供體的選擇、糞便菌液制備、移植途徑、評價標準等方面，都缺乏相應的規范和標準，造成療效差異較大。故歐洲在2016年制定了“歐洲糞便微生物移植臨床共識”[16]。因倫理、新技術審批等問題，FMT在我國臨床中尚未廣泛開展，有待于我國專家共識意見的制定，將FMT規范化、標準化，以使FMT在我國的臨床應用得以推廣，研究更加深入。