王慶其治療胃癌前病變用藥規律分析*

王少墨楊銘王秀薇柳濤戴彥成王慶其（指導）

1 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032

2 上海中醫藥大學 上海 201203

王慶其主任中醫師系全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，長期從事中醫藥治療脾胃病的臨床實踐，積有豐富的經驗，尤其在治療胃癌前疾病方面具有獨到心驗，曾經有多篇學術論文在核心期刊上發表。為了進一步繼承和總結王慶其辨治胃癌前疾病的學術經驗，本研究擬采用回顧性研究的方法，收集王師在龍華醫院門診HIS系統中的處方用藥，建立結構化病歷資料數據庫，運用復雜系統熵網絡、BK算法等數據挖掘技術，多維動態分析、定性和定量結合研究王師臨床治療胃癌前病變的基本處方和經驗藥對，探討總結其治療胃癌前疾病遣方用藥的規律。

1 數據來源及特征

1.1 數據來源：采集時間為2010年1月至2012年12月上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診HIS系統的數據庫，收集依據診斷標準明確診斷為胃癌前疾病的患者124例（胃癌前疾病包括慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、殘胃等；胃癌前病變的病理形態主要包括是胃粘膜腸上皮化生、異型上皮增生）。

1.2 數據總體概況分析：共采集到124例患者，345個處方記錄。由于門診HIS系統數據庫記錄中只有診斷與中藥數據，故本研究基于回顧性資料對王師治療胃癌前疾病的處方用藥進行數據挖掘研究。以挖掘王慶其教授治療胃癌前疾病的核心處方和經驗藥對為主要研究目標。處方中共出現中藥267味，根據頻數統計，處方中出現頻率排在前30位（頻次由高到低）的藥物為：藿香、蘇梗、白術、黃連、枳殼、制半夏、瓦楞子、制香附、白芍、木香、黃芩、菝葜、甘草、佛手、焦山楂、焦六曲、茯苓、吳茱萸、竹茹、延胡索、黨參、柴胡、旋覆花、陳皮、蒲公英、熟薏苡仁、枸橘李、香櫞、郁金、桂枝。其中半夏、川連、黃芩（半夏瀉心湯）辛開苦降，黨參、白術、茯苓、甘草（四君子湯）益氣健脾，旋覆花、瓦楞子、吳茱萸降逆止酸，枳殼、香附、木香、佛手、柴胡理氣除脹，藿香、蘇梗化濕醒脾，焦山楂、焦六曲消食化積，延胡索止痛，為其用藥基本特點。

2 基本方的挖掘分析

我們的研究目的是尋找有效的核心處方。處方的有效性可以幫助我們系統了解王慶其治療胃癌前疾病的積極作用，處方的核心性則可有助于歸納總結中醫藥治療的用藥規律，上述問題可以描述為一個復雜的組合優化問題。復雜網絡方法目前作為一種新的方劑研究平臺，使對海量中醫方劑的信息進行挖掘成為可能，國內學者已經進行了有益的嘗試，基于我們研究團隊對數據挖掘文獻的分析和以往的研究經驗，擬采用BK算法對藥物配伍網絡的基礎上進行核心處方的挖掘分析。

2.1 BK算法的原理與方法：BK算法作為經典的極大團問題求解算法最初由Br on與Ker bosch提出，該算法運用遞歸法求解，其優點在于避免了產生相同團的情況。BK算法基本原理就是根據選定的某個頂點，找到極大團。找極大團的方式就是找互為鄰居的節點集合。然后換個頂點繼續，直到所有頂點遍歷完成，最后通過排序甚至可以查找到整個網絡中最大的團[1]。“基本方”是中藥的小群體，在藥物配伍的復雜網絡中是一些相對穩定，較多配伍在一起的藥群或“藥對”，“基本方”的挖掘就是找到這些子群體。BK算法適用于二值化的無向網絡的極大團求解，但方劑配伍網絡多為有權網絡，因此我們采用層次化的BK算法，即通過定義網絡支持度（suppor t=邊權重/參與建網的處方數），以不同的支持度對方劑配伍網絡進行“基本方”的發現。根據中醫方劑的實際情況定義“基本方”置信度(CBWN)及其α水平下的支持度(SBCα)，設整個數據集中有處方X1,X2,…Xα個，涉及藥物共n個，則“基本方”(BF)的置信度CBWN如下。其中，number是計數函數，為交集運算，則分子項中表示的是“基本方”BF與處方Xi的共有藥物數占“基本方”BF藥物總數的比例。則α置信度水平下的支持度SBCα如下。

可見，CBWN與SBCα均在0～1，數值越大則“基本方”的可信度越高。CBWN反映的是“基本方”在所有處方基礎上的藥物構成的可信度，如CBWN為0.8，則該數據集中的平均每張處方均由該“基本方”中80%的藥物參與組成；單由CBWN還不足以發現有效的“基本方”，因為可能存在這樣一些“基本方”，它們整體的平均置信度的水平并不高，但是在局部卻擁有較高的支持度，這些方很可能代表不同的治療原則，因此本文又定義SBCα來反映基本方在α置信度水平上的支持度，如某基本方的SBC0.8為0.25，則表示在數據集中有25%的處方由該基本方的80%以上的藥物組成[2]。

2.2 數據處理及算法實現：復雜網絡構建使用Netdr aw2.0軟件，BK算法采用基于MATLAB的復雜網絡分析工具箱；網絡信息統計及分析采用MATLAB編程。

2.3 結果與分析：本研究中根據王慶其教授處方的平均用藥數及網絡的支持度，取α=0.8，并在支持度0.10～0.12下，運用BK算法對數據集進行分析，發現基本方的CBWN與SBC0.8顯示一定的正相關性。

表1 各基本方置信度與中藥組成

由表1可見，較低的支持度可以發現基本方較多的藥味數，但是CBWN與SBC0.8值較低。較低的含藥數有相對較高的CBWN與SBC0.8，而含藥數對CBWN有顯著影響。5～6味基本方的CBWN與SBC0.8相對較高，由于數據庫缺乏癥狀、證型數據，根據隨師抄方，王慶其教授口授經驗及以藥測證可知，白術、茯苓、薏苡仁、枳殼、香附等健脾理氣，藿香、紫蘇梗等化濕醒脾，焦山楂、焦六曲消食化積，延胡索止痛，菝葜、蒲公英等清熱解毒，為其主要辨證用藥經驗，主要針對萎縮性胃炎的痞滿脹痛癥狀。同時以健脾理氣為君藥，藿香、蘇梗化濕醒脾為首要佐使藥，其出現頻率最高，可知其配伍的重要性。

8～11味的基本方共7張，其CBWN與SBC0.8相對較低，但更符合王師的臨床實際用藥并且與5～6味的處方用藥規律有明顯的不同。此7張基本方共享藥味較多，其臨床主治較為明確，主要針對臨床較為多見的萎縮性胃炎和糜爛性胃炎或伴有反流性食管炎的患者，以嘈雜、泛酸、口苦、痞滿為主要癥狀。其中半夏、黃連、黃芩（半夏瀉心湯）為其主要組成，王師認為，半夏配黃連可治脾胃升降失司，寒熱錯雜于中，心下痞，滿而不痛，惡心嘔吐，腸鳴下利，現代臨床治療各種消化系統疾病如各種胃炎、十二指腸炎、潰瘍病、結腸炎、痢疾、消化不良、胃下垂。旋覆花、代赭石取旋覆代赭湯意，并配以竹茹或姜竹茹、煅瓦楞子、吳茱萸等降逆止酸，主要針對臨床胃鏡檢查結果為反流性食管炎伴有泛酸癥狀的患者。黃連與吳茱萸相配（左金丸）主治肝火犯胃，脘脅疼痛，口苦嘈雜，嘔吐酸水等癥。

3 討論

中醫學經歷數千年的臨床實踐磨礪，形成了獨立的理論和診療體系，并且其臨床療效是不可否認的。以往的研究結果往往停留于數字層面，期望以現代醫學和現代技術來解釋中醫理論，其結論與中醫學的實際理論相脫節，甚至南轅北轍。根據我們研究團隊以往采用數據挖掘技術研究名老中醫專家的經驗方的研究經驗[2-3]，運用BK算法、遺傳算法等數據挖掘技術，取得了一定的結果，并且得到了名老中醫的肯定。因此，我們認為數據挖掘技術是研究傳承名老中醫專家的學術經驗的重要手段。

通過對本研究收集整理的數據進行分析，結果顯示5～6味的6張基本方的共享藥物較多相同，根據王師用藥經驗判斷，此類基本方中的藥物大多為治療胃癌前病變的佐使藥物，并沒有出現我們期望的不同證型的較為完整的核心配伍用藥。8～11味的7張基本方共享藥物較多相同，雖然由于藥味增加引起支持度的降低，但結果較為滿意，從中可窺見王師辨證用藥的一些特點，如半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、左金丸等核心配伍。其用藥規律和特點可歸納為：①半夏、黃連、黃芩（半夏瀉心湯）辛開苦降，清脾胃濕熱，調節脾胃的升降氣機；②旋覆花、代赭石（旋覆代赭湯）、姜竹茹降逆止嘔，并配以黃連、吳茱萸（左金丸）、煅瓦楞、海螵蛸、生牡蠣止酸，主治泛酸癥或反流性食管炎；③莪術、蛇舌草、石見穿、藤梨根、菝葜等清熱解毒，活血散結；④枳殼、制香附、木香、藿香、紫蘇梗等利氣和胃。

另外，值得指出的是，分析結果顯示黃芪、黨參、白術、茯苓、甘草（五君子湯）中白術與茯苓配伍出現率較高，而黃芪、黨參的實際使用頻率分別為49次和70次，居于前列，當屬常用藥物，這與上述用藥規律稍有出入，為我們提出了數據挖掘技術與名老中醫經驗差異性的思考，如何看待和選擇計算結果與經驗的問題？反觀上述挖掘的基本方的用藥構成，以辛開苦降、降逆止酸、活血解毒散結為主，以方測證可知此類患者臨床主癥往往以痞滿脹痛、泛酸、嘈雜為主。王師認為該病辨證以虛實兼夾為多見，根據“六腑以通為用”及“祛邪即所以安正”的治療法則，治療中以通腑祛邪為先，再繼以健脾安胃。臨證時，一般在三診、四診后患者的脹滿、泛酸等實證癥狀緩解后，再以補氣健脾的五君子湯治其本，并鞏固療效。由此，統計結果完全符合王老師的臨床實際用藥特點，與我們以往整理老師臨床用藥經驗基本一致[4-9]，并且體現了本研究所使用的BK算法有別于以往研究中常用的頻數分析、聚類分析等算法的優越性，此結果的出現是由于患者的疾病處于不同的階段和不同的證型所致，是辨證論治的結果。

本次回顧性資料的研究，為我們進一步的研究計劃奠定了基礎。本研究是針對胃癌前病變與藥物關系的研究，只能提取名老中醫專家的經驗方，而我們更希望找到具有臨床療效的經驗方。因此，我們計劃較為全面記錄老師臨床用藥數據，包括癥狀、辨證資料、療效評價指標，從癥-證-藥-效方面，多層次地挖掘名老中醫的有效經驗方是以后的研究目標。

總而言之，數據挖掘技術在名老中醫的學術傳承研究中具有一定的實效性和科學性，同時，如何采取有效的手段和引入科學的參數更好地闡釋名老中醫的經驗是我們的研究方向。