GP方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的長(zhǎng)期臨床療效觀察

周露露

【摘要】目的：觀察分析GP方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（以下簡(jiǎn)稱恩度）治療晚期NSCLC的長(zhǎng)期臨床療效及毒副反應(yīng)。方法：研究隨機(jī)選取我院2014年1月至2015年1月收治的晚期NSCLC患者60例，分為病例組和對(duì)照組，各30例，其中病例組應(yīng)用GP（吉西他濱+順鉑）聯(lián)合恩度治療，對(duì)照組應(yīng)用GP方案化療，觀察每位患者療效及毒副反應(yīng)、無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）。結(jié)果：所有患者隨訪率100%，病例組近期療效評(píng)估完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）18例，穩(wěn)定（SD）6例，進(jìn)展（SD）4例，臨床有效率（RR=CR+PR）為6667%（20/30），疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）為8667%（26/30），中位PFS為65個(gè)月；對(duì)照組CR 0例，PR12例，SD7例，PD10例，有效率40%（12/30），臨床獲益率為6333%（19/30），中位PFS為47個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。毒副反應(yīng)主要為血液毒性及消化道反應(yīng)，病例組毒副反應(yīng)發(fā)生事件高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。結(jié)論：GP聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC較單純應(yīng)用GP方案療效提高，延長(zhǎng)PFS，且不會(huì)加重不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑制素；非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱；順鉑

【中圖分類號(hào)】R6963

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）06-213-01

原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2006年-2011年我國肺癌5年患病率是1302（1/10萬）。其中男性846（1/10萬），居惡性腫瘤第2位。女性456（1/10萬），居惡性腫瘤第4位。其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌，占肺癌總數(shù)的80%。有研究顯示，在初診時(shí)57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所以晚期患者的治療是肺癌治療體系中重要的組成部分。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，可特異性的作用于微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的新生血管的生成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供給及轉(zhuǎn)移通道，最終誘導(dǎo)其凋亡。2006年7月24日CDFA批準(zhǔn)恩度與化療治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。我院采用恩度聯(lián)合GP方案化療，取得較好療效。

資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)①均經(jīng)病理學(xué)診斷為NSCLC，影像學(xué)分期為T3-4NxM1，Ⅳ期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，放療獲益不明顯者；②初治，按期行滿6周期化療，無后續(xù)其他治療直至疾病進(jìn)展；③KPS≧70分；④非鱗的NSCLC患者無TKI治療機(jī)會(huì)；⑤治療后定期復(fù)查，隨訪率為100%。

12一般資料根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析2014年1月--2015年1月我院收治的60例患者。其中男患46例，女患14例，鱗癌24例，腺癌29例，腺鱗癌7例。患者年齡為39-68歲，平均年齡為556歲。60例患者分為兩組，病例組及對(duì)照組各30例。

13治療方法病例組30例采用恩度聯(lián)合GP方案進(jìn)行治療，吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：10g：國藥準(zhǔn)字H20030105；02g：國藥準(zhǔn)H20030104）1250mg/㎡D1，8，靜點(diǎn)30min；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司 國藥準(zhǔn)字：H20040813）75mg/㎡D1靜點(diǎn)，并合理水化；恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20050088）15mg/d，D1-14靜點(diǎn)3-4小時(shí)。對(duì)照組30例應(yīng)用GP方案化療，用法同觀察組。兩組化療周期均為21天。

14觀察指標(biāo)觀察患者近期療效、毒副作用、PFS。近期療效參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]（RECIST），可分為完全緩解（CR）：病灶完全消失，并持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：雙徑可測(cè)病灶，各瘤灶最大垂直徑和橫徑乘積總和減少50%以上，并持續(xù)4周；穩(wěn)定（SD）：雙徑可測(cè)病灶，各瘤灶最大垂直徑和橫徑乘積總和增大<25%，或減少<50%，并持續(xù)4周；進(jìn)展（PD）：至少有一個(gè)病灶雙徑乘積增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。新出現(xiàn)胸水證實(shí)為惡性也為PD。臨床有效率（RR）=CR+PR；疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。療效評(píng)價(jià)主要通過影像學(xué)檢查進(jìn)行。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0-4級(jí)。[4]治療結(jié)束后，患者至少每3個(gè)月復(fù)查一次觀察疾病進(jìn)展，并通過電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行PFS的評(píng)價(jià)。

15統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 220軟件對(duì)文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并分析，計(jì)數(shù)資料采用（2檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier曲線分析PFS，并采用Log-rank檢驗(yàn)；以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

21近期療效6周期化療后，病例組RR為6667%，DCR為8667%，對(duì)照組RR為40%，DCR為6333%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），見表1。

22毒副反應(yīng)兩消化道反應(yīng)為主組患者毒副反應(yīng)主要以血液毒性及，病例組毒副反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，P>005，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

討論

肺癌發(fā)病率居高不下，更是全球死亡率第一的惡性腫瘤。由于肺癌發(fā)病時(shí)癥狀不典型，大多被人們忽視，診斷明確時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療就成為主要治療手段。但晚期NSCLC生存期較短，化療療效整體不理想，患者總有效生存期及生存獲益有限。近年來，多項(xiàng)研究表明，盡管抗細(xì)胞增殖和促細(xì)胞凋亡藥物能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但殘存的腫瘤細(xì)胞仍可依靠周圍血管的支持而繼續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此一直腫瘤血管生長(zhǎng)成為目前治療腫瘤及防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。[2-3]腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程。1971年，F(xiàn)olkman[2]首次提出“腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成”的假說。以此為研究基礎(chǔ)，2004年第一個(gè)抗腫瘤血管生成靶向藥物貝伐單抗在美國上市，它是一種重組人VEGF的單克隆抗體，通過與VEGF-A結(jié)合，干擾VEGF-A與VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。所以，該藥物聯(lián)合化療治療腫瘤成為有效治療策略。

本研究結(jié)果顯示，60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中應(yīng)用恩度聯(lián)合GP方案的30例患者中，CR 2例，PR 18例，SD 6例，SD 4例，臨床有效率為6667%，疾病控制率為8667%，中位PFS為65個(gè)月；單用GP方案化療的30例患者，CR 0例，PR 12例，SD 7例，PD 10例，臨床有效率40%，疾病控制率為6333%，中位PFS為47個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。兩組患者主要不良反應(yīng)為血液毒性及消化道反應(yīng)，但發(fā)生事件無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療能夠明顯提高臨床有效率，提高療效，并延長(zhǎng)PFS，由于重組人血管內(nèi)皮抑制素本身不具有細(xì)胞毒性，所以不會(huì)增加毒副風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌能使有效率提高并明顯延長(zhǎng)PFS，且安全性較高，值得在臨床廣泛推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]Zheng R，Zeng H，Zhang S，et al.National estimates of cancer prevalence in China，2011Cancer Lett，2016，370（1）：33-38

[2]Howlader N，Noone AM，Krapcho M，et al（eds）.SEER Cancer Statistics Review，1975-2012，National Cancer Institute.Bethesda，MD，http：//seer.cancer.gov/csr/1975_2012/，based on November 2014 SEER data submission， posted to the SEER web site， April 2015

[3]秦海峰，高紅軍.重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].軍事醫(yī)學(xué)，2011，35（7）：553-555

[4]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療學(xué) [M]，第2版，北京科學(xué)技術(shù)出版社，2015：538-542

[5]董喬梅 .CXC 趨化因子在腫瘤中的研究進(jìn)展 [J].西部醫(yī)學(xué)，2013，25 （4） ： 639-641