急性白血病患兒化療后感染的臨床特點及防治策略

毛曉燕，陳紅英，胡 曉

（西南醫科大學附屬醫院兒一科，四川瀘州 646000）

白血病是我國最常見的兒童惡性腫瘤，＜10歲兒童白血病的發生率為3/10萬～4/10萬。其中，急性白血病占90%～95%，慢性白血病僅占3%～5%。兒童急性白血病的治療目前仍然以化療為主。在過去30年，隨著診斷分型水平的提高和治療方案的改進，我國急性淋巴細胞白血病的長期無事件生存率達70%～80%，已接近國際先進水平[1]，急性非淋巴細胞白血病5年無病生存率約40%～60%。但是，白血病化療常常伴隨著骨髓抑制，中性粒細胞減少甚至缺乏，同時白血病患兒自身免疫力低下、有創操作多、住院周期長、PICC置管等因素，白血病患兒易發生感染。白血病患兒化療后發生感染是影響化療成敗甚至導致患兒死亡的不可忽視的問題。本文回顧性總結了我科2014年1月至2017年1月急性白血病患兒化療后感染的情況，分析其臨床特點，探討易感因素，總結防治策略，提供可行性的感染防治方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2017年1月我院共收治29例急性白血病患兒（男14例，女15例），急性淋巴細胞白血病22例，急性非淋巴細胞白血病7例，年齡（7.1±3.3）歲。共行339例次化療。

1.2 化療方案

按照國內白血病診療標準[1-3]，患兒診斷明確，進行MICM分型及危險度分級，取得患兒家屬同意后盡早開始化療，根據患兒不同的危險度選擇不同強度的化療方案。

1.3 研究對象

剔除化療前已出現感染的患兒，參考《醫院感染診斷標準》[4]選擇化療后出現以下一項或多項表現者視為感染：①發熱：體溫超過38℃（腋溫），至少連續2 d發熱，排除腫瘤性發熱、輸血反應及藥物熱。②感染的癥狀及體征（如咳嗽、腹瀉、皮膚感染等）。③實驗室檢查及影像學檢查陽性者。如感染已經控制達1周以上者再次出現上述表現視為第二次感染。

1.4 抗感染治療方案及支持治療

按照《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》[5-6]，并結合兒科用藥標準選擇抗感染方案。待病原學結果回報后，結合患兒治療效果及藥敏結果調整抗感染方案。真菌感染的診斷及治療按照《兒童侵襲性肺部真菌感染診療指南（2009版）》選擇治療方案[7]。支持治療包括重組人粒細胞集落刺激因子、血小板、紅細胞懸液、靜脈用人免疫球蛋白。

1.5 研究方法

調閱全部病例，包括體溫單、病程記錄，錄入感染時間、部位、表現、不良預后；查閱醫囑，錄入化療藥物、化療階段、抗感染藥物、療程及支持治療；記錄實驗室檢查及影像學檢查陽性結果。

1.6 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行數據處理，分類資料采用率、構成比進行統計描述，組間比較運用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 化療后感染發生率與感染部位構成比

29例急性白血病患兒共行339例次化療，發生化療后感染共168例次，感染發生率為49.56%。發生感染的部位包括呼吸道、胃腸道、口腔、皮膚等（見表1）。

表1 化療后感染部位構成比

2.2 化療后感染與患兒疾病類型及白血病MICM分型的關系

29例患兒中急性淋巴細胞白血病22例，共發生化療后感染133例次，化療后感染發生率為50.19%。急性非淋巴細胞白血病7例，共發生化療后感染35例次，化療后感染發生率為47.30%，急性淋巴細胞白血病的化療后感染率與急性非淋巴細胞白血病比較，差異無統計學意義（χ2=0.193，P=0.379）。中危急性淋巴細胞白血病化療后感染率與高危急性淋巴白血病化療后感染率比較，差異無統計學意義（見表2）。

表2 急性淋巴細胞白血病化療后感染與MICM分型關系

2.3 化療后感染與外周血粒細胞的關系

29例患兒發生化療后感染共168例次，中性粒細胞數目≥1.5×109/L，共42例次（25%），中性粒細胞數目0.5～1.5×109/L，共39例次（23.21%），中性粒細胞數目＜0.5×109/L，共87例次（51.79%）（見表3）。

表3 化療后中性粒細胞數目與感染（n=168）

2.4 患兒感染的病原菌

29例患兒發生化療后感染共168例次，共送檢86例次標本行病原菌培養，包括血、大便、痰液、分泌物及咽拭子培養，有9次明確病原菌，陽性率為10.47%。培養出細菌包括表皮葡萄球菌1例、金黃色葡萄球菌1例、肺炎克雷伯桿菌1例、大腸埃希菌3例、陰溝腸桿菌1例、草綠色鏈球菌1例及聚固腸桿菌1例。168例次化療后感染中，共發生14例次真菌感染，占8.33%。

2.5 化療后感染的治療方案及支持治療

抗感染方案選擇以針對G-為主的抗生素，以頭孢三代抗生素為主，嚴重感染時選擇碳青霉烯類抗生素。合并G+菌感染時加用夫西地酸、氟氯西林為主的抗感染方案，嚴重時選擇萬古霉素治療。真菌感染選擇以氟康唑、伏立康唑為主的抗真菌方案，其中1例次因嚴重真菌性肺炎死亡，余真菌感染均得到有效控制。粒細胞缺乏時間與抗感染方案選擇（見表4）。

表4 粒細胞缺乏時間與抗感染方案

支持治療包括靜脈用人免疫球蛋白，共使用31例次，方案為300～400 mg/kg/d，連用3 d。對粒細胞缺乏伴嚴重感染時予以粒細胞集落刺激因子治療，血紅蛋白＜60 g/L～70 g/L予以輸注紅細胞懸液，血小板＜20×109/L予以輸注血小板。

29例患兒168例次感染中無因抗感染或支持治療方案發生不良反應。

2.6 化療后感染對患兒預后影響

29例患兒中因化療后感染導致1人中斷化療，1人眼瞼壞死缺如，2人死亡。

3 討論

目前，兒童急性白血病的治療仍然是以MICM分型為基礎，基于危險程度分級的個體化化療為主。化療過程是清除白血病腫瘤細胞的過程，也必然導致骨髓抑制、白細胞數目降低、中性粒細胞數目減少甚至缺乏，其趨化、游走、吞噬、滅菌的功能減弱，感染不易控制而易發生擴散。同時，急性白血病患兒免疫功能低下，化療過程中腎上腺皮質激素等藥物抑制機體免疫功能[8]，免疫球蛋白合成減少，補體系統的滅菌作用減弱，加之其有創操作多，住院周期長，更增加了機體發生感染的機會。本次納入研究的29例患兒，共行339例次化療，發生化療后感染共168例次，化療后感染發生率為49.56%，較文獻報道偏高[9-11]。分析其原因可能因我科室為綜合性病房，白血病病區雖然與感染患兒進行了相對隔離，但其他病種的非感染患兒人員流動，家屬預防感染的意識不強，增加了感染的風險。同時，部分出現骨髓抑制的患兒不能及時進入層流病房隔離治療，也加大了感染風險。其中，急性淋巴細胞白血病化療后感染發生率為50.19%，急性非淋巴細胞白血病化療后感染發生率為47.30%，兩者之間差異無統計學意義（P=0.379）；急性淋巴細胞白血病高?；純夯熀蟾腥景l生率為58.33%，中?；純簽?7.80%，兩者之間差異無統計學意義（P=0.099）。這可能與本研究納入病例偏少，且急性非淋巴細胞白血病以急性早幼粒細胞白血病為主，故化療方案較其他急性非淋巴細胞白血病輕，感染發生率少。

本研究中急性白血病患兒化療后感染最常發生的部位是上呼吸道，占31.55%，其次是肺部，占25%，總體呼吸道感染占56.55%，與文獻報道相符[12]。由于兒童自身呼吸道特點，呼吸道感染在住院患兒中占60%。急性白血病患兒化療后黏膜屏障破壞、生物屏障破壞，增加了病原菌入侵和致病的機會。同時，本研究發現，多部位感染和感染部位不確定的患兒也占有較大比例，提示我們急性白血病患兒化療后易發生感染，而感染不易控制而易發生擴散。同時，部分患兒可能存在隱匿性感染，要求臨床工作中不能忽視無明確感染灶的患兒，不能局限于一個部位感染。本研究還發現，部分急性白血病患兒存在化療后“習慣性感染部位”的特點，也就是該患兒容易出現多次重復部位感染，這可能與該部位自身結構，黏膜條件、菌群構成及感染未完全清除等相關。當機體出現化療后骨髓抑制、免疫力下降，該部位將可能成為機體再次發生感染的病灶。因此，臨床工作中需重視急性白血病患兒容易發生重復感染的部位，完全清除感染病灶，重視預防，減少感染發生。

本研究168例次感染中有87例次發生在化療后粒細胞缺乏階段（中性粒細胞數目＜0.5×109/L），占51.79%，提示中性粒細胞數目越低，感染發生率越高，與文獻報道一致[13-15]。這與化療后骨髓抑制，中性粒細胞數目減少、其趨化、游走、吞噬、滅菌功能減弱有關[8，16]。粒細胞降低已成為院內感染的獨立危險因素[17]。化療后病人如有不明原因發熱，應首先考慮感染，盡早使用抗生素，盡快控制感染，避免病情加重。但是，白血病患兒化療期間并不主張預防性使用抗生素[18]。

本研究中，通過分析粒細胞缺乏時間與抗感染方案的關系，多數感染通過單聯抗感染方案可以得到控制，尤其是粒細胞缺乏持續時間≤7 d，多選擇單聯抗感染方案[13]。但是，當粒細胞缺乏持續時間＞7 d，感染控制不佳時可考慮聯合抗感染方案，提示臨床上可結合粒細胞缺乏時間調整抗感染方案。

本研究168例次感染中有86例次行病原菌檢查，其中，9例次檢出病原菌，陽性率為10.47%，較文獻報道檢出率偏低[10]，有2例為ESBL細菌，尚未發現MASA金黃色葡萄球菌。檢出以革蘭陰性桿菌為主，與文獻報道一致[10，19]。這提示我們化療后感染抗菌方案應以覆蓋革蘭陰性菌為主。本研究中共發生14例次真菌感染，占化療后感染例次的8.33%，與文獻報道相符[20]。近年來，隨著化療人次增加、骨髓移植、器官移植的成功率增加，真菌感染已成為后期治療中不可忽視的問題。真菌感染后患兒病情重，抗感染費用高，療程長，影響整個化療進程甚至導致化療失敗放棄。本研究中1例急性淋巴細胞白血病患兒（高危）進入維持治療后，未對感染重視，最終因嚴重真菌性肺炎放棄治療、死亡。提示我們白血病患兒發生感染后應高度重視，不能因為進入維持階段就放松警惕，機體免疫功能恢復，骨髓完全恢復尚需要一段時間。同時，應高度重視真菌感染，重在預防，及早發現，積極治療，足療程治療。

4 結 論

急性白血病患兒化療后發生感染率高，最常見呼吸道感染，同時應警惕多部位及隱匿性感染，重視多次重復部位感染。感染多發生于粒細胞減少、缺乏階段，重在預防。保持室內空氣新鮮，定期對房間進行消毒，骨髓抑制患兒及時轉入層流病房。加強患兒及家屬預防感染意識，醫護人員手衛生意識，注意口腔、肛周、皮膚黏膜、PICC置管處護理。堅持肛周坐浴，預防泌尿系統感染及肛周膿腫形成?？垢腥痉桨笐M早、足量、足療程使用，并覆蓋革蘭陰性桿菌，重視真菌感染，粒細胞缺乏時應常規給予復方磺胺甲惡唑預防卡氏肺囊蟲感染。支持治療不容忽視，有助于提高抗感染療效，順利度過化療后骨髓抑制期。

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