不同臨床特征的支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮水平比較

徐欽星 堵鈞偉 凌曉波 陸楊飛

呼出氣一氧化氮檢測(cè)(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是近年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)單、快捷、重復(fù)性好的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)。無(wú)論是國(guó)內(nèi)的指南，還是哮喘管理和預(yù)防的全球策略(GINA)，都認(rèn)為FeNO是一種氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)性的生物標(biāo)志物，有助于哮喘的診斷、評(píng)估及治療，已逐漸在臨床上推廣應(yīng)用[1]。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于哮喘患者FeNO水平的影響因素探討相對(duì)較少，本實(shí)驗(yàn)旨在比較不同臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異，探討年齡、性別、吸煙、體型以及合并過(guò)敏性疾病等諸多因素對(duì)哮喘患者呼出氣一氧化氮水平的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2013年3月至2016年3月在杭州市富陽(yáng)區(qū)第一人民醫(yī)院就診的支氣管哮喘患者資料，最終納入實(shí)驗(yàn)的共161例哮喘患者，其中男性65例，女性96例，年齡19～69歲，平均(44.44±13.36)歲，其中≥50歲55例，<50歲106例；咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma, CVA)34例，典型哮喘127例；有吸煙史的46例，1年內(nèi)有吸煙的36例，其中檢查前1周內(nèi)仍有吸煙的25例；服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)藥物的有28例；體重指數(shù)(body mass index, BMI)≥28 kg/m2的有19例。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲至70歲之間，性別不限；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性(FEV1下降20%)或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(FEV1增加12%以上，且FEV1增加絕對(duì)值>200 ml)；③胸部CT檢查未見(jiàn)明顯異常；④4周內(nèi)未使用過(guò)激素或局部吸入激素；⑤近期無(wú)合并呼吸道感染病史，或近期有合并呼吸道感染病史但目前已經(jīng)治愈。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①不能配合肺功能檢查，不能掌握NO測(cè)定儀的使用方法；②合并其他慢性腎病、慢性心衰等疾病史。

三、研究方法

1. FeNO測(cè)定： 采用呼出氣NO測(cè)定儀(NIOX MINO)，按照2011年ATS頒布的FeNO臨床應(yīng)用指南[2]中的檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定。受試者一般采取坐位，安靜休息5 min后，盡量呼氣排空肺部氣體，然后用嘴緊含一氧化氮測(cè)定儀的口器(含過(guò)濾器/濾菌口器)，用力吸氣達(dá)肺總量(total lung volume, TLC)，以恒定的流速50 ml/s(±5%)平穩(wěn)、緩慢呼氣10 s, 檢測(cè)結(jié)果以ppb表示。注意事項(xiàng)：①FeNO的測(cè)量應(yīng)在室內(nèi)進(jìn)行，室內(nèi)環(huán)境空氣中NO濃度會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果(要求環(huán)境空氣中NO含量<5 ppb)；②測(cè)試過(guò)程中吸氣及呼氣應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，不可屏氣及停頓。

2. 誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查： 根據(jù)2009年我國(guó)頒布的《咳嗽的診斷與治療指南》[3]中高滲鹽水誘導(dǎo)痰檢測(cè)方法進(jìn)行。

3. 肺功能監(jiān)測(cè)： 采用康訊肺功能檢測(cè)儀(GANSHORN，德國(guó))進(jìn)行檢測(cè)，選取FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC的百分比作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。并進(jìn)行支氣管激發(fā)或支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。

4. 血清總IgE測(cè)定: 采用UniCap 100系統(tǒng)(瑞典Pharmacia公司)進(jìn)行測(cè)定。

5. 血常規(guī)測(cè)定: 采用希森美康XT-2000i(日本SYSMEX公司)全自動(dòng)血常規(guī)檢測(cè)儀。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1. 一般資料: 本實(shí)驗(yàn)共入組161例哮喘患者，合并過(guò)敏性鼻炎的40例，合并過(guò)敏性皮炎的12例，近1月內(nèi)有過(guò)上呼吸道感染史的36例；所有患者完成血IgE(215.12±69.65 KU/L)、血嗜酸粒細(xì)胞百分比(6.76±2.95%)檢查，其中IgE≥200 KU/L有83例，血嗜酸粒細(xì)胞百分比≥5%有108例。66例患者進(jìn)行了誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比為(17.13±11.67)%，其中誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比≥10%的46例。

2. 不同臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異比較: 有吸煙史的哮喘患者FeNO水平(62.82±26.54 ppb)高于無(wú)吸煙患者(60.40±22.35 ppb)，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但1周內(nèi)吸煙的哮喘患者FeNO水平(50.60±24.43 ppb)顯著低于1周內(nèi)沒(méi)有吸煙的患者(63.18±23.26 ppb)，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；合并過(guò)敏性皮炎的哮喘患者FeNO水平顯著高于沒(méi)有合并過(guò)敏性皮炎的患者(P<0.05)；血EOS%≥5%的哮喘患者FeNO水平顯著高于血EOS%<5%的患者(P<0.05)；IgE≥200 KU/L的哮喘患者FeNO水平顯著高于IgE<200 KU/L的患者(P<0.05)；誘導(dǎo)痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平顯著高于痰EOS%<10%的哮喘患者(P<0.01)；在所有哮喘患者中，男性哮喘患者(64.92±25.58 ppb)與女性哮喘患者(58.72±22.32 ppb)的FeNO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在115例不吸煙的哮喘患者中，男性哮喘患者FeNO水平顯著高于女性哮喘患者，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。典型哮喘患者FeNO水平(62.32±23.24 ppb)高于CVA患者(57.12±25.75 ppb)，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同年齡、BMI、ACEI藥物服用史、呼吸道感染史等臨床特征的哮喘患者FeNO水平差異不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征的哮喘者FeNO水平差異比較

三、哮喘患者FeNO水平與血嗜酸粒細(xì)胞百分比、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比相關(guān)性分析

哮喘患者FeNO水平與血嗜酸粒細(xì)胞百分比存在正相關(guān)(r=0.504，P<0.01，見(jiàn)圖1)。哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比正相關(guān)(r=0.792，P<0.01，見(jiàn)圖2)。哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比的相關(guān)程度高于FeNO水平與血嗜酸粒細(xì)胞百分比的相關(guān)程度。

討 論

自1991年Gustafsson等[4]首次報(bào)道FeNO應(yīng)用于氣道疾病以來(lái)，F(xiàn)eNO作為一個(gè)與氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)的指標(biāo)逐漸應(yīng)用于臨床[3,5]，特別是在哮喘的診斷、激素敏感性的預(yù)測(cè)、哮喘患者的個(gè)性化管理等均具有重要臨床意義[6-7]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示哮喘患者FeNO水平與血嗜酸性粒細(xì)胞百分比、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比均存在強(qiáng)相關(guān)性，而與血嗜酸性粒細(xì)胞相比，F(xiàn)eNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)程度更為明顯。此外血嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥5%的哮喘患者FeNO水平顯著高于血嗜酸性粒細(xì)胞百分比<5%的患者，誘導(dǎo)痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平顯著高于EOS%<10%的哮喘患者。由此可見(jiàn)FeNO是一種能準(zhǔn)確反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平的標(biāo)志物。

圖1 哮喘患者FeNO水平與血嗜酸性粒細(xì)胞百分比的相關(guān)分析

圖2 哮喘患者FeNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比的相關(guān)分析

FeNO水平的影響因素很多，如遺傳、年齡、性別、過(guò)敏狀態(tài)、吸煙以及飲食等[8-9]。Mahut等[10]研究證實(shí)吸煙能使哮喘患者的FeNO水平下降，且下降幅度與日吸煙量有關(guān)。基于上述相關(guān)報(bào)告，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步論證了哮喘患者FeNO水平與戒煙時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果顯示1年內(nèi)吸煙的哮喘患者與1年內(nèi)無(wú)吸煙的哮喘患者FeNO水平差異不大，但是1周內(nèi)吸煙的哮喘患者FeNO水平顯著低于1周內(nèi)沒(méi)有吸煙的患者，這表明短時(shí)間內(nèi)吸煙行為會(huì)顯著降低哮喘患者FeNO水平，戒煙時(shí)間越短對(duì)FeNO影響越大，因此我們建議在進(jìn)行FeNO檢測(cè)前至少應(yīng)戒煙1周以上，以免影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性。此外本實(shí)驗(yàn)分析了性別差異對(duì)FeNO的影響，結(jié)果顯示男性與女性哮喘患者的FeNO水平差異不大，但考慮到吸煙患者以男性居多，進(jìn)一步分析了無(wú)吸煙史的哮喘患者FeNO值，發(fā)現(xiàn)男性不吸煙患者FeNO水平顯著高于女性不吸煙患者，這表明性別也是影響FeNO水平的一個(gè)獨(dú)立因素，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]。

過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性皮炎都是變態(tài)反應(yīng)性疾病，可伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)有一定關(guān)系。在本文中，合并上述過(guò)敏性疾病的哮喘患者FeNO水平顯著高于單純哮喘患者，可見(jiàn)合并過(guò)敏性疾病可影響患者FeNO水平。有文獻(xiàn)報(bào)道變應(yīng)性體質(zhì)接觸過(guò)敏原后可短時(shí)間升高FeNO水平[12]，單純過(guò)敏性鼻炎等變應(yīng)性疾病也能使FeNO水平升高[13]。哮喘合并如過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎、蕁麻疹等變應(yīng)性疾病較為常見(jiàn)，因此在臨床應(yīng)用FeNO對(duì)哮喘患者個(gè)體化治療時(shí)應(yīng)充分考慮這些干擾因素，以免過(guò)度估測(cè)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性。ACEI和CVA是兩個(gè)引起慢性咳嗽的常見(jiàn)病因[3]，本研究首次分析了ACEI藥物對(duì)哮喘患者FeNO水平的影響，結(jié)果顯示服用ACEI哮喘患者與未服藥患者FeNO水平基本一致，可見(jiàn)服用ACEI不會(huì)影響哮喘患者的FeNO水平，因此在臨床檢測(cè)FeNO前無(wú)需停用ACEI藥物。

2014年，葡萄牙的一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)[14]，6～14歲的健康兒童伴隨著生長(zhǎng)發(fā)育FeNO水平呈線性增加，而后進(jìn)入相對(duì)平穩(wěn)期，直到男性在59歲以及女性在45歲后出現(xiàn)拐點(diǎn)，F(xiàn)eNO水平再次隨著年齡的增長(zhǎng)呈線性增加，一直可持續(xù)至80歲。Bilun等[15]分析了416例成人哮喘患者FeNO值，發(fā)現(xiàn)≥60歲以上哮喘患者的FeNO水平(20.4±12.5 ppb)顯著低于60歲以下的患者(33.2±29.5 ppb)，并認(rèn)為年齡是影響FeNO水平的一個(gè)獨(dú)立因素。本研究以50歲為分界點(diǎn)，結(jié)果顯示50歲以上(包括50歲)哮喘患者與50歲以下患者FeNO水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本文樣本主要來(lái)源于門診，年齡集中在40～60歲之間，以50歲為分界點(diǎn)造成兩組實(shí)際年齡差距相差不大，可能無(wú)法客觀反映年齡差異對(duì)哮喘患者FeNO影響。目前BMI與FeNO的關(guān)系尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為BMI與肺容積以及氣道表面積相關(guān)，而后兩者可直接影響FeNO水平[16]。本實(shí)驗(yàn)提示BMI≥28 kg/m2的肥胖哮喘患者FeNO水平高于BMI<28 kg/m2的患者，但因肥胖患者樣本樣較小，兩者差異缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，F(xiàn)eNO是一個(gè)有潛力的評(píng)價(jià)哮喘患者氣道炎癥強(qiáng)度的指標(biāo)，但是在臨床應(yīng)用于哮喘個(gè)體化治療中，應(yīng)正確認(rèn)識(shí)性別、吸煙、變應(yīng)性體質(zhì)、體型等諸多因素對(duì)FeNO水平的影響。

參 考 文 獻(xiàn)

1 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì). 無(wú)創(chuàng)氣道炎癥評(píng)估支氣管哮喘的臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2015, 38(5): 329-341.

2 Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(5): 602-615.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 咳嗽的診斷與治療指南(2009版) [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2009, 32(6): 407-413.

4 Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1991, 181(2): 852-857.

5 Loutsios C, Farahi N, Porter L, et al. Biomarkers of eosinophilic inflammation in asthma[J]. Expert Rev Respir Med, 2014, 8(2): 143-150.

6 Ricciardolo FL, Sorbello V, Ciprandi G. A pathophysiological approach for FeNO: A biomarker for asthma [J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2015, 43(6): 609-616.

7 Calhoun KH. The role of fractional exhaled nitric oxide in asthma management [J]. Otolaryngol Clin North Am, 2014, 47(1): 87-96.

8 Arora R, Thornblade CE, Dauby PA, et al. Exhaled nitric oxide levels in military recruits with new onset asthma[J]. Allergy Asthma Proc, 2006, 27(6): 493-498.

9 Brody DJ, Zhang X, Kit BK, et al. Reference values and factors associated with exhaled nitric oxide: U.S. youth and adults [J]. Respir Med, 2013, 107(11): 1682-1691.

10 Mahut B, Delacourt C, Zerah-Lancner F, et al. Increase in alveolar nitric oxide in the presence of symptoms in childhood asthma[J]. Chest, 2004, 125: 1012-1018.

11 Yubo W, Li L, Rui H, et al. Diagnostic value and influencing factors of fractional exhaled nitric oxide in suspected asthma patients [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(5): 5570-5576.

12 Yao TC, Ou LS, Lee WI, et al. Exhaled nitric oxide discriminates children with and without allergic sensitization in a population-based study [J]. Clin Exp Allergy, 2011, 41(4): 556-564.

13 Sordillo JE, Webb T, Kwan D, et al. Allergen exposure modifies the relation of sensitization to fraction of exhaled nitric oxide levels in children at risk for allergy and asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(5): 1165-1172.

14 Jacinto T, Malinovschi A, Janson C, et al. Evolution of exhaled nitric oxide levels throughout development and aging of healthy humans[J]. J Breath Res. 2015, 9(3): 036005.

15 Gemicioglu B, Musellim B, Dogan I, et al. Fractional exhaled nitric oxide (FeNo) in different asthma phenotypes[J]. Allergy Rhinol (Providence), 2014, 5(3): 157-161.

16 Jo EJ, Song WJ, Kim TW, et al. Reference ranges and determinant factors for exhaled nitric oxide in a healthy Korean elderly population [J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2014, 6(6): 504-510.