張含觀察：視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫治療策略2018新進展

文圖/《中醫藥科學》記者 費 菲

日前，中國醫科大學第一附屬醫院眼科主任醫師張含教授介紹了視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫發病機制在基礎研究領域的新進展和臨床實踐成果。視網膜靜脈阻塞（RVO）是眼科常見病,也是視力障礙的主要原因。視網膜靜脈阻塞（RVO）在40歲以上人群的發病率約為0.5%，是第二大視網膜血管病。張含教授首先介紹了臨床常見的幾個病例。病例一：65歲女性視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者，初診時黃斑水腫癥狀不明顯，進行抗血管內皮生長因子（VEGF）治療后效果較好，黃斑水腫消失，停藥后未復發。這是臨床結局好的病例，但我們在臨床上更多見的是這樣的病例：病例二：60歲男性視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者依從性較好，接受多次抗VEGF治療后，黃斑水腫消失，但停藥后又復發。病例三：40歲男性CRVO患者初診時黃斑水腫并不嚴重，治療后期對抗VEGF藥物逐漸失去反應且黃斑水腫進一步加重。我們由此產生思考，造成CRVO患者對抗VEGF治療不敏感的原因是什么？臨床該如何處理？

1855年，Richard Liebreich與Theodor Karl Gustav von Leber首次報告了視網膜靜脈阻塞（RVO）病例后，有關RVO的研究一直在深入，但是其發病機制、臨床分型及治療方案至今仍存在爭議。張含教授認為，RVO患者視力損害的主要原因是其并發癥黃斑水腫（ME）、視網膜新生血管、新生血管青光眼（NVG）、玻璃體積血以及視網膜缺血所致的組織損傷。視網膜靜脈阻塞（RVO）分為視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）及視網膜分支靜脈阻塞（BRVO），視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）與BRVO在發病危險因素、預后及治療方案等方面存在差異，在臨床中如果將這兩種疾病混在一起進行研究，得到的信息往往是有偏差或不全面的。

流行病學調查結果顯示，年輕的視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）患者形成了一個特殊群體，經仔細檢查后往往存在血液高粘滯性/高凝狀態的因素。其發病主要有血液系統、免疫系統、眼局部因素和不明原因，對待這些患者，應該重視全身情況，進行相關檢查，治療時要兼顧全身情況管理。

既往廣被接受的觀點認為，CRVO的發病機制是篩板水平的血栓形成。1981年的文獻對大量的尸體眼進行研究后發現，CRVO患者眼靜脈部位有血栓形成。同時發現很多CRVO患者靜脈阻塞部位存在再通現象。可以觀察到阻塞部位有后續管腔形成，中間存在血細胞，提示這種再通很可能是功能性再通，也說明了為何臨床上有些患者能實現自愈。

當前對CRVO繼發黃斑水腫發病機制的基礎研究開展較多。2017年一篇綜述文獻提到，除了臨床常見的視網膜內屏障通透性增加，也能見到視網膜下存在的中央靜脈阻塞。視網膜細胞存在引流系統，視網膜色素上皮細胞（RPE細胞）、Muller細胞可把視網膜的液體引向脈絡膜或玻璃體。當這種機制下降，平衡被打破后也會引發黃斑水腫。這是之前較少認識的機制。另外的RVO黃斑水腫發病機制中，還提到了神經血管單元，包括神經元細胞、Muller細胞、膠質細胞、血管內皮細胞及周細胞共同構成了一個復合體并相互作用，在某些疾病中它們的相互作用被打破，造成視網膜屏障的破壞和血流的調節。

□張含：針對CRVO病因的新療法是探索的方向

在糖尿病性黃斑水腫（DME）的發病機制中，視網膜局部缺血可導致視網膜色素上皮細胞（RPE）和Muller細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF），而VEGF又會進一步增加血管的通透性，引起視網膜水腫和新生血管形成。另有研究顯示，在糖尿病性黃斑水腫的病理過程中，炎癥反應和炎癥因子都起到關鍵的作用。

CRVO的發病機制與糖尿病性黃斑水腫的機制有相似之處，比如在其發病過程中強調Muller細胞和小膠質細胞釋放多種增殖性相關炎癥因子，因此在開展抗VEGF治療CRVO后，還要強調多靶點抗炎治療：包括血液稀釋療法、重組組織型纖溶酶原激活劑（rtpA）、放射狀視神經切開（RON）和視網膜脈絡膜靜脈吻合術等。

找準病因，切入CRVO并發癥治療

臨床上很多醫師容易把CRVO和CRVO并發癥兩種疾病的治療混為一談，我們在臨床上更多的是進行CRVO并發癥的治療。對視網膜中央靜脈阻塞繼發的黃斑水腫（CRVO-ME）多采用抗VEGF治療、激素治療和玻璃體視網膜手術。

對CRVO并發癥的病因治療（比如對血栓的治療），很少得到研究者的關注，原因就在于目前此類研究還未能取得很大的進展。張含教授由此切入介紹了對CRVO-ME病因治療的相關進展。近年來治療RVO的研究熱點之一是抗VEGF藥物，目前應用于RVO-ME患者治療的抗VEGF藥物主要有雷珠單抗、阿帕西普和康柏西普。在視網膜中央靜脈阻塞繼發的黃斑水腫（CRVO-ME）的一篇綜述中，納入了一些相關的臨床研究。其中有兩項研究報道了雷珠單抗治療CRVO-ME取得的解剖學和視力的獲益，另一項研究采用阿帕西普治療CRVO繼發黃斑水腫也取得了與雷珠單抗相似的獲益結果。山東省立醫院眼科趙博軍教授近期也發表了康柏西普治療CRVO繼發黃斑水腫臨床研究的文章，期待更多文章探討相關問題。

研究認為VEGF在生理和病理的血管生成中都是必不可少的重要誘導因子，如能抑制VEGF的活性,可有效地控制新生血管的生成。康柏西普等抗VEGF融合蛋白通過抑制新生血管生長、減少滲出、減輕水腫，從而穩定或改善視力。

兩項研究結果顯示，激素地塞米松玻璃體緩釋植入劑OZURDEX用于治療成年患者中由RVO繼發的黃斑水腫，治療后患者解剖結構和視力改善方面的獲益明顯。地塞米松玻璃體緩釋植入劑在歐洲很多國家已成為RVO的一線治療。

2012年張含教授發表在《美國眼科學雜志》（American Journal of Ophthalmology）的一項前瞻性研究結果顯示，玻璃體腔內注射貝伐珠單抗（Avastin）可改善視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫。

納入的40例（40眼）特發性脈絡膜新生血管（ICNV）患者進行視功能和解剖學改變觀察，患者均接受了單次1.25mg 貝伐珠單抗玻璃體內注射，每4周進行一次隨訪并進行光學相干斷層掃描（OCT），如OCT測定存在視網膜內水腫、視網膜下積液（SRF），和（或）RPE脫離則進行重復注射。經過12個月隨訪發現，患者平均最佳矯正視力（BCVA）由基線的0.53 LogMAR（最小分辨角的對數視力）提高到0.29 LogMAR（P＜0.001），平均視網膜中央厚度由321μm降至237μm（P＜0.001）。所有眼睛（100%）視力均穩定或改善，其中28眼（70%）視力提高2行或以上。所有病灶均位于CNV瘢痕期，熒光素血管造影檢查均未見后期熒光素滲漏，OCT檢查未觀察到局灶性水腫、SRF和/或視網膜色素上皮脫離（PED），無藥物相關全身或眼部副作用。提示玻璃體腔內注射貝伐珠單抗治療中心凹下特發性脈絡膜新生血管（CNV）短期內能改善最佳矯正視力（BCVA）且安全耐受性良好，但其長期療效和安全性、最佳給藥劑量及次數、間隔時間，仍需進一步的多中心、大樣本臨床隨機對照研究給予評價。（Han Zhang，et al.American Journal of Ophthalmology，2012，153（2）：300-306）

多靶點治療，可減少抗VEGF治療次數

近年來，針對一些視網膜中央靜脈阻塞繼發的黃斑水腫（CRVO-ME）患者進行抗VEGF治療后仍反復發作的情況,有研究者試圖開展抗VEGF和抗炎的聯合治療，比如韓國延世大學附屬塞布蘭斯醫院眼科教授高亨俊所做的抗VEGF治療聯合抗炎治療視網膜血管病研究、趙博軍教授抗VEGF+抗炎聯合治療等研究也引起了一定的爭論。一種觀點認為兩種治療結合后效果并不明顯，而另一種觀點認為聯合治療可以取得更好的效果。但不可否認的是，聯合治療可使抗VEGF治療的次數減少。

張含教授表示，對于CRVO-ME患者玻璃體后脫離未形成、有黃斑因素的患者更適合玻璃體視網膜手術治療，但在我國并不作為首選方式推薦，但在日本卻正好相反。大部分文獻報道玻璃體切割術后包括內界膜剝除、補充激光光凝對CRVO-ME的解剖學結構消退有明顯效果，但對視力的恢復仍存在爭議。

CRVO的4大治療策略

按視網膜血流灌注程度，CRVO可分為非缺血型和缺血型（無灌注面積＞10DD）兩類，其中85%的非缺血型CRVO患者的視力可維持在0.1以上且視力預后較好；18%～20%的CRVO患者為缺血型且預后不佳。有20%的患者可從非缺血型轉化為缺血型。對缺血型CRVO及新生血管治療主要采用激光光凝、抗VEGF治療和視網膜玻璃體手術。對CRVO的病因治療主要有血液稀釋療法、rtPA治療、放射狀視神經切開和視網膜-脈絡膜靜脈吻合術。

一是血液稀釋療法。由于部分CRVO患者存在血液高粘滯性/高凝狀態，血液稀釋療法在歐洲尤其是德國是作為比較常規的療法推薦，一項近期的德國臨床研究納入CRVO病程＜8周的患者隨機分為兩組：血液稀釋療法+雷珠單抗（IVR）治療組和血液稀釋療法組，治療2月后開放，隨訪12個月。單獨血液稀釋療法組在符合條件時可以接受雷珠單抗治療。治療2個月時，兩組間最佳矯正視力（BCVA）增進無統計學差異；而治療2個月時血液稀釋療法+IVR組在平均中央視網膜厚度（CRT）下降方面表現更優，血液稀釋療法+IVR聯合療法可以使雷珠單抗（IVR）注射次數減少，血液稀釋療法組30%的病例在12個月內無需雷珠單抗（IVR）治療。目前這種聯合治療方式在國內進行得比較少，可能是今后需要關注的方向。

二是重組組織型纖溶酶原激活劑（rtpA）溶栓治療。早期有嘗試通過將rtPA注入玻璃體腔內治療CRVO，但療效不佳。近期有研究者將rtPA通過血管手術注入視網膜中央靜脈內來達到溶栓的效果。前不久發表的一篇文獻報道，納入CRVO病程＜4周患者（溶栓以病程短效果更優），12只眼隨訪12個月的研究取得較好結果，其中6只眼視力增進＞5行，2只眼視力增進＞8行。通過改良手術技術——在rtPA藥物中加入熒光素鈉染料，藥物注入時在顯微鏡下可清晰看到靜脈血液流向，便于調整注射角度。

后續治療包括黃斑格柵激光光凝、局部曲安奈德（TA）應用、全視網膜激光光凝（PRP）。但研究存在的問題是術后未行熒光素眼底血管造影（FFA）觀察成功溶栓后視網膜血管循環改善的狀態。

三是放射狀視神經切開術（RON）。國內很早就開展了相關研究。2004年張卯年等就發表了視神經切開術治療視網膜中央靜脈阻塞的初步報告，視網膜中央靜脈阻塞是視盤局部的壓力過大造成血栓形成。經睫狀體平坦部行視盤鼻側放射狀視神經切開，通過減輕鞏膜環視神經出口處對視網膜中央動靜脈的壓力，來減輕RVO患者黃斑水腫從而改善視力。術后1～3個月分別行眼底照像、FFA及OCT檢查。結果顯示術后1個月內,所有患者視網膜或黃斑水腫均減輕或消退。有研究者指出，在切開部位形成了脈絡膜和視網膜的側枝循環，其真正機制是視盤松解減壓還是吻合形成還有待進一步研究。但手術的安全性及并發癥影響了RON的廣泛應用。

四是視網膜-脈絡膜靜脈吻合術，早期我院也曾嘗試開展，使用激光擊穿視網膜靜管壁及其附近的Bruch膜,利用壓力差使視網膜靜脈和脈絡膜靜脈吻合形成。這種繞道改善循環的方法成功率不高，因此目前開展較少。近期的一項激光誘導視網膜-脈絡膜靜脈吻合術組與未治療組的療效對比觀察。76.4%眼吻合形成，成功吻合眼視力提高11.7個字母，成功吻合眼只有4.9%進展為缺血型，18.2%吻合部位CNV、9.1%視網膜玻璃體手術。研究也提出了新的手術改良方法提高吻合的成功率。

張含教授總結，從發病危險因素出發的治療，應把握全身情況，積極治療相關疾病。從發病機制出發的治療，則采用多靶點、新靶點的開發如高效、長效的抗VEGF治療等方法。針對CRVO發病原因的新療法開發和黃斑水腫（ME）的個性化治療是我們今后探索的方向。