消化系統(tǒng)腫瘤分子靶向治療的療效觀察

陳麗劍，洪國標

消化系統(tǒng)腫瘤占全身腫瘤的30%～35%，類型繁多，早期常無特異性臨床表現(xiàn)，確診時多進入中晚期，喪失根治治療機會[1]。分子靶向治療現(xiàn)已成為腫瘤治療的重要手段，部分患者對其反應良好，但有部分患者因基因突變等原因療效欠佳。本文采用回顧性分析方法，評價本院結(jié)直腸癌分子靶向治療的療效、安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2012年 1月至2015年12月浙江省紹興第二醫(yī)院接受聯(lián)合分子靶向治療的84例結(jié)直腸癌患者納入觀察組，其中男60例，女24例；平均年齡（59.3±6.9）歲；結(jié)腸癌70例，直腸癌14例；首次確診時病理分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期34例，Ⅲ期30例；分化水平：高分化33例，中分化31例，高分化20例；多發(fā)轉(zhuǎn)移34例；化療方案：FOLFOX（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）方案34例，F(xiàn)OLFIRI（伊立替康＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶）方案15例，其他35例。選擇同期本院未進行分子靶向治療的結(jié)直腸癌患者84例納入對照組，其中男62例，女22例；平均年齡（60.2±7.3）歲；結(jié)腸癌71例，直腸癌13例；首次確診時病理分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期31例，Ⅲ期31例；分化水平：高分化34例，中分化29例，高分化21例；多發(fā)轉(zhuǎn)移35例；化療方案：FOLFOX方案32例，F(xiàn)OLFIRI方案14例，其他38例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者納入標準：臨床資料完整；專一性結(jié)直腸癌，包括根治性復發(fā)對象；隨訪時間＞24個月；臨床資料完整。排除標準：臨床資料不完整；非疾病原因死亡，如自盡；年齡≥80歲；合并其他重大致死性疾病，如腦卒中；合并其他類型的惡性腫瘤；預計生存期＜3個月。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)化療，包括FOLFOX、FOLFIRI方案、XELOX（奧沙利鉑＋卡培他濱）方案等。觀察組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向治療，包括西妥昔單抗34例，初始計量400 mg/m2（第1天），此后每周1次，250mg/m2，調(diào)整化療；其余50例給予貝伐單抗，5mg/kg（第1天），此后每2周1次。治療方案根據(jù)患者的基因檢測分型、患者經(jīng)濟承受能力而定。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者療效、生存時間和不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效判定 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準（RECIST）。（1）完全緩解（CR），病灶完全消失、無新病灶出現(xiàn)；（2）部分緩解（PR）：病灶兩個最大垂直直徑線乘積縮小≥50%；（3）穩(wěn)定（SD）：病灶兩個最大垂直直徑線乘積增大＜25%，或減小＜25%；（4）進展（PD），病灶兩個最大垂直直徑線乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶[4]。CR+PR為緩解，CR+PR+SD為控制。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，存活時間非正態(tài)分布，采用中位數(shù)與四分位距M(P25-P75）表示，采用Log-rank檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組PR率、緩解率、控制率高于對照組，觀察組PD率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組生存時間比較 觀察組生存時間為15（6～28）個月，高于對照組12的（5～22）個月（Log-rank2=4.15，P＜ 0.05）。

2.3 兩組不良反應比較 觀察組出現(xiàn)分子靶向治療相關(guān)不良反應23例，其中中性粒細胞減少3例，皮疹2例，蛋白尿2例，腹瀉1例，高血壓1例，惡心嘔吐14例；對照組出現(xiàn)不良反應16例，其中惡性嘔吐12例，血液系統(tǒng)不良反應4例；兩組差異無統(tǒng)計學意義（X2=1.64，P＞0.05）。

3 討論

表1 兩組臨床療效比較（n=84)例（%）

分子靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點設(shè)計相應的治療藥物，發(fā)揮治療作用，其能夠使用腫瘤細胞特異性死亡、抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與復發(fā)，治療理論上不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。相較于普通的化療，其具有明顯的特異性，針對性更強，從而增進抗腫瘤的效果。有關(guān)于消化道惡性腫瘤的靶向治療的研究并不少見，本次研究也證實相較于未使用分子靶向治療的對象，觀察組的近期療效明顯更好，腫瘤的緩解與控制率上升，與此同時生存時間也明顯延長，平均延長約3個月[2]。盡管也出現(xiàn)了不良反應，但不良反應在患者可以耐受的范圍內(nèi)。金啟成等[3]一項Meta分析入選選了11篇文獻，結(jié)果顯示分子靶向治療聯(lián)合化療治療中國晚期結(jié)直腸癌，可增進療效，療效優(yōu)于對照組[OR=0.48，95%CI（0.37～0.63），P＜0.001]，同時不會增加不良反應發(fā)生風險，這可能與納入研究的時間跨度、所使用藥物瓶品種差異有關(guān)。另外兩項Meta分析也證實，使用貝伐珠單抗、西妥昔單抗聯(lián)合化療治療惡性腫瘤，可增進療效[4-5]。本文結(jié)果與其他學者研究結(jié)果相近，認為分子靶向治療可使患者獲益，延長患者生存時間。當然也有學者認為分子靶向治療對早期消化道腫瘤患者生存時間影響不顯著，此類對象的預后影響因素更加復雜；同時在治療藥物的應用上，是否進行耐藥基因分析、個體化用藥水平也會影響療效。目前可供選擇的分子靶向藥物包括小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（如吉非替尼、埃埃羅替尼）、抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗（如西妥昔單抗）、其他藥物（如赫塞汀、伊馬替尼及利妥昔單抗）等。

困擾藥物應用的主要因素包括：（1）EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等基因多態(tài)性的檢測技術(shù)未能普及；（2）分子靶向治療藥物價格比較昂貴；（3）靶點基因、相關(guān)基因的突變對腫瘤的臨床特征、療效、耐藥的影響機制并不完全清除，限制了藥物的應用，分子靶向治療距離精準化、個體化治療仍然有較長的路要走，部分對象使用分子靶向治療無法從中獲益；（4）分子靶向藥物也不存在特異性的不良反應，特別是可能引起心、肝、腎等器官損害，部分甚至因此致殘，不良反應的預防難度較大。

筆者相信隨著二代測序等技術(shù)的發(fā)展，基因檢測技術(shù)價格下降、相關(guān)研究的進展，有望實現(xiàn)惡性腫瘤的分子靶向治療精準化、個體化，藥物的價格也會下降；且在確保療效、提高合理用藥水平的同時，還能夠降低不良反應發(fā)生的風險。

參考文獻：

[1]高婷,李超,梁鋅,等.中國癌癥流行的國際比較[J].中國腫瘤,2016,25(6):409-411.

[2]盧小剛,郭軼.結(jié)直腸癌化療藥物相關(guān)基因研究進展[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2016,13(15):2217-2219.

[3]金啟成,楊薏帆,閆涵,等.化學藥物治療及其聯(lián)合靶向治療對中國人群晚期結(jié)直腸癌療效與安全性的Meta分析[J].國際病理科學與臨床雜志,2013,33(01):28-36.

[4]嚴萍萍,田涇,錢皎,等.西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及安全性的薈萃分析[J].藥學服務與研究,2015,15(04):281-286.

[5]成龍,李沁蕓,張燕,等.抗VEGF與抗EGFR靶向藥物聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志,2017,24(14):1008-1016.