局部治療聯(lián)合TKI治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌晚期患者EGFR-TKI治療后局部進(jìn)展的效果觀察

鄭加蓮，李金瑞，姜金，張燁

肺癌是腫瘤科常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率高，居我國(guó)惡性腫瘤第1位[1]。而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%，且多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，極少有人在綜合治療后生存期能達(dá)到5年以上[2]。因此，對(duì)于NSCLC患者來(lái)說(shuō)采用合適的治療方法來(lái)提高生存率至關(guān)重要。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變肺癌患者的主要治療手段之一是EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）[3]，通過(guò)基因突變篩選患者接受靶向治療，一方面可以提高治療效果，另一方面也可避免過(guò)度治療[4]。NSCLC患者在進(jìn)行TKI治療后，容易出現(xiàn)TKI耐藥模式[5]。TKI耐藥模式主要有3種形式：爆發(fā)進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和局部進(jìn)展[6]。本研究旨在探討局部治療聯(lián)合TKI治療對(duì)NSCLC晚期患者EGFR-TKI治療后局部進(jìn)展的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2011年 5月至2015年6月浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤科接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)局部進(jìn)展的NSCLC晚期患者64例，其中男38例，女26例；年齡31～82歲，平均（62.6±9.7）歲；臨床分期均為IIIb～I(xiàn)V期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC晚期；（2）EGFR敏感突變；（3）預(yù)計(jì)生存期半年以上；（4）簽署知情同意書。排除：（1）肝腎功能異常；（2）已使用化療藥物；（3）對(duì)EGFR-TKI藥物過(guò)敏患者。

1.2 方法 對(duì)接受 EGFR-TKI治療后出現(xiàn)局部進(jìn)展的NSCLC晚期患者在繼續(xù)TKI治療的前提下進(jìn)行局部治療。

1.2.1 TKI治療 TKI治療采用吉非替尼治療，劑量為250 mg，1次/d，治療周期為30 d。

1.2.2 局部治療 局部治療采用射頻消融治療。術(shù)前行常規(guī)檢查，確定進(jìn)針位點(diǎn)；用2%的利多卡因局部麻醉穿刺點(diǎn)，切開(kāi)穿刺點(diǎn)皮膚2 mm，射頻針為美國(guó)RITA公司的StarBurst-XL，9陣列，針長(zhǎng)為10、15、25 cm，消融范圍為3～5cm，在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下沿穿刺點(diǎn)刺入腫瘤結(jié)節(jié)；穿刺針進(jìn)入腫瘤近端邊緣后，適當(dāng)調(diào)整針尖大小和位置；開(kāi)始射頻，射頻消融結(jié)束后，行CT掃描，及時(shí)觀察患者情況并給予相應(yīng)措施進(jìn)行處理。

1.3 觀察指標(biāo) 治療1個(gè)月后，觀察近期療效和遠(yuǎn)期生存變化。近期療效采用RECIST實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。總有效率（ORR）=（PR+CR）/總例數(shù)。遠(yuǎn)期生存主要觀察腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），PFS為從隨機(jī)化到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存分析采用Kaplan-Meier分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療1個(gè)月后，NSCLC晚期患者CR17例，PR26例，SD11例，PD 10例，ORR為67.2%。

2.2 遠(yuǎn)期生存分析 NSCLC患者初次接受EGFR-TKI治療時(shí)出現(xiàn)局部進(jìn)展，患者PFS為（11.23±5.64）個(gè)月；在接受局部治療聯(lián)合TKI治療后，患者PFS為（21.08±6.29）個(gè)月。見(jiàn)封三彩圖1。

圖1 初次接受EGFR-TKI治療和局部治療聯(lián)合TKI治療后的PFS

3 討論

NSCLC在肺癌中所占比例高，多數(shù)NSCLC患者在確診時(shí)已處中晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)期。臨床上采用的一線治療方案是含鉑兩藥化療模式，但是隨著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的完成，一線治療的模式和手段有了新的突破，含鉑兩藥化療不再是治療NSCLC患者的唯一手段。有研究認(rèn)為分子靶向治療已成為治療晚期NSCLC患者的可靠手段，尤其是以EGFR為靶點(diǎn)的分子靶向藥物治療，成為開(kāi)啟NSCLC治療手段個(gè)體化的重要因素[7]。

EGFR是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞的繁殖、生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等起重要作用的膜蛋白。NSCLC患者 EGFR基因上18、19、20、21外顯子上常發(fā)生突變，而TKI類藥物吉非替尼是目前臨床治療晚期肺癌患者效果最好，且最為成功的靶向治療藥物。該類藥物通過(guò)抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是多數(shù)患者在接受初次EGFR-TKI治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥性。臨床上認(rèn)為EGFR-TKI耐藥機(jī)制有：T790M突變（50%），D761Y、L747S和T854突變（5%），MET基因擴(kuò)增（20%）等。有研究認(rèn)為當(dāng)EGFR抑制劑敏感的腫瘤出現(xiàn)局部進(jìn)展后，若停止EGFR-TKI治療，會(huì)加速腫瘤進(jìn)展，所以對(duì)NSCLC患者局部進(jìn)展進(jìn)行治療時(shí)仍需繼續(xù)抑制EGFR，繼續(xù)采用EGFR-TKI治療。本研究對(duì)NSCLC晚期患者EGFR-TKI治療后出現(xiàn)的局部進(jìn)展進(jìn)行針對(duì)性研究。

臨床上對(duì)于局部進(jìn)展的局部治療較少，方法主要包括手術(shù)、放療等手段，但是由于手術(shù)和放療存在選擇性低、風(fēng)險(xiǎn)大及耐受性差等不足，使大多數(shù)患者較難接受。射頻消融是一種微創(chuàng)性腫瘤治療技術(shù)，可通過(guò)CT、內(nèi)鏡或超聲等影像技術(shù)將電極針直接插入腫瘤內(nèi)，當(dāng)射頻電流經(jīng)過(guò)時(shí)，電極針產(chǎn)生的能量可逐漸向周圍傳導(dǎo)，使病灶局部組織產(chǎn)生高溫及干燥，使得局部組織的細(xì)胞蛋白質(zhì)等因?yàn)楦邷匕l(fā)生變性，形成不可逆性壞死。以往研究認(rèn)為，射頻消融作為一種微創(chuàng)治療方法，操作簡(jiǎn)單，恢復(fù)快，對(duì)小肝癌的治療效果好，且能明顯提高肝癌患者的生存率[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，64例NSCLC晚期患者中ORR達(dá)67.2%，且NSCLC患者在接受射頻消融聯(lián)合 TKI治療后，患者 PFS達(dá)（21.08±6.29）個(gè)月，說(shuō)明射頻消融聯(lián)合TKI治療NSCLC患者后，可使多數(shù)患者病灶消失或緩解，有效提高患者PFS。

綜上所述，局部治療聯(lián)合TKI治療對(duì)NSCLC晚期患者EGFR-TKI治療后局部進(jìn)展的治療效果較好，可延長(zhǎng)患者PFS，值得臨床推廣。

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