血清同型半胱氨酸、C反應蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原水平與慢性阻塞性肺疾病合并腦梗死的臨床意義

黃森昌 鄧潤杰

廣東省大埔縣人民醫院內二科，廣東大埔 514299

目前慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）尚未完全闡明其病因，不僅與有害氣體或顆粒引起肺部異常炎癥反應有關，還與體內氧化/抗氧化失衡有關，而導致COPD患者出現慢性損傷的重要原因是體內氧化/抗氧化反應失衡。同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）參與損傷細胞的重要機制即為氧化應激。炎癥反應和Hcy是誘發動脈粥樣硬化主要原因，動脈粥樣硬化和血栓形成是誘發腦梗死的主要原因。腦梗死與COPD并發時可增大其死亡風險，有文獻報道COPD患者易發生腦梗死[1-2]，但發病機制尚不明確。本研究通過探討COPD及COPD合并腦梗死患者是否并發腦梗死血清CRP、Hcy、纖維蛋白原、D-二聚體水平變化，觀察其與疾病預后的相關性，以期為臨床對疾病的早期干預治療、改善患者預后提供生化指標依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年12月我院收治的COPD合并腦梗死患者70例，其中男43例，女27例，年齡52～85歲，平均（72.4±6.8）歲。單純慢性阻塞性肺疾病患者85例，其中男55例，女30例，年齡53～86歲，平均（73.7±7.4）歲。另選取同期健康體檢者65例為對照，其中男39例，女26例，年齡51～90歲，平均（71.8±8.3）歲，肺功能檢查各項指標均為正常。COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）中與COPD相關的診斷標準[3]。腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]。排除標準：原發性肝腎、心疾?。换加袃确置诩膊?，如甲狀腺及甲狀旁腺疾??；急性傳染性疾病；血栓患者；腫瘤及類風濕關節炎患者；長期臥床患者。各組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

（1）血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原測定COPD和COPD合并腦梗死患者在入院后空腹超過12h，采用真空采血針在清晨采集患者肘部淺靜脈血5mL，加入枸櫞酸抗凝處理后，以轉速為4000r/min離心10min，取上層血清置于-80℃冰箱保存備用；健康體檢者在其體檢時采集肘部淺靜脈血5mL，離心取血清備用。血清同型半胱氨酸采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒購于上海基免實業有限公司；血清C反應蛋白（C reactive protein，CRP）和D-二聚體采用免疫比濁法測定；血清纖維蛋白原采用自動血凝分析儀測定。

（2）血氣分析及肺功能測定所有受試者在檢查現場安靜休息10～15min后，采用羅氏公司compact Ⅲ型血氣分析儀測定其動脈血氣指標，記錄動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）。采用日本Chest肺功能儀測定受試者肺功能，采集受試者第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）和第1秒用力呼吸容積/用力肺活量（FEV1/FVC）數據。上述每項操作均有指定的人員完成，且每個受檢者對該項目連續做3次，取其平均值。

1.3 觀察指標

觀察比較三組血氣分析和肺功能檢測結果，包括 PaO2、PaCO2、FEV1及 FEV1/FVC；觀察三組血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平；分析COPD和COPD合并腦梗死兩組血氣分析和肺功能指標與血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平的相關性。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行數據處理分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-Q檢驗；定性資料以百分比表示，采用χ2檢驗；各因素間相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平比較

血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原測定COPD+腦梗死組血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平均較COPD組和對照組高，差異有統計學意義（P＜ 0.01）；COPD 組血清 Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平均較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 各組PaO2、PaCO2、FEV1及FEV1/FVC比較

三組血氣分析及肺功能檢查COPD+腦梗死組PaO2、FEV1及FEV1/FVC均較COPD組和對照組低，而PaCO2較COPD組和對照組高，差異有統計學意義（P＜0.01）；COPD組PaO2、FEV1及FEV1/FVC均較對照組低，而PaCO2較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表1 三組患者血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平比較（± s）

表1 三組患者血清Hcy、CRP、D-二聚體、纖維蛋白原水平比較（± s）

注：與對照組比較，COPD+腦梗死組：q=18.164，18.800，20.569，20.400，*P ＜ 0.01；COPD 組：q=11.743，17.546，8.699，16.488，P ＜ 0.01；與 COPD 組比較，q=12.218，10.875，12.608，9.069，#P ＜ 0.01

組別 n Hcy（mg/L） CRP（mg/L） D-二聚體（mg/L） 纖維蛋白原（g/L）COPD+腦梗死組 70 18.74±6.45*# 15.69±5.71*# 1.46±0.43*# 4.53±0.82*#COPD組 85 8.96±3.26* 8.14±2.63* 0.69±0.33* 3.54±0.53*對照組 65 4.13±0.68 2.31±0.57 0.31±0.14 2.36±0.26 F 217.044 232.022 220.247 231.934 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表2 三組患者PaO2、PaCO2、FEV1及FEV1/FVC比較

2.3 相關性分析

COPD組、COPD+腦梗死組血清CRP、纖維蛋白原、D-二聚體均與Hcy呈正相關（r=0.579，0.547，0.522，P＜0.01）；CRP、纖維蛋白原、D-二聚體及Hcy與 PaO2呈負相關（r=-0.514，-0.574，-0.547，-0.607，P ＜ 0.01），與 PaCO2呈正相關（r=0.538，0.614，0.586，0.635，P ＜ 0.05）；FEV1、FEV1/FVC與CRP、纖維蛋白原、D-二聚體及Hcy呈負相關（r=-0.674，-0.563，-0.653，-0.614，-0.639，-0.621，-0.668，-0.687，P ＜ 0.05）。

3 討論

COPD是臨床上呼吸科常見的呼吸系統性疾病，是一種對人類健康造成嚴重威脅的常見多發性疾病，COPD是一種進行性慢性呼吸系統疾病，隨著病程的延長及病情控制不當，可對患者體內其他臟器及系統造成慢性損傷，從而對患者的生活質量造成嚴重影響，COPD具有較高的病死率，需長期服用藥物以控制病情延緩病程的發展，進而增大患者及其家庭、社會的經濟負擔[3]。目前，普遍認為COPD的發病機制與氣道、肺實質和肺血管的慢性進展性炎癥有關，同時COPD患者因易并發呼吸衰竭，誘發低氧血癥，CO2潴留，紅細胞繼發性增多，血液粘稠度增大，纖維蛋白原分泌和釋放增多，血清D-二聚體水平升高[5-6]，從而導致患者處于血液高凝狀態，形成微血栓及血管氧化應激反應，上述均能促進COPD病情的進展。

血清Hcy經大量臨床研究證實與COPD、高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死等諸多慢性疾病有關，既往研究已表明血清Hcy水平在COPD合并腦梗死患者明顯升高。目前，對COPD患者出現高Hcy血癥的機制尚不明確，可能是COPD患者體內氧化應激反應增強所致[7-8]。本研究結果提示，COPD+腦梗死組血清Hcy水平較COPD組和對照組高，而COPD組血清Hcy水平較對照組高，血清Hcy水平與 PaO2、FEV1、FEV1/FVC 呈負相關，與PaCO2呈正相關，這研究結果與Kwon等[9]在Hcy作為急性缺血性卒中早期神經功能惡化的預測因子研究結果相一致，這進一步說明高Hcy血癥可能通過氧化應激和炎癥反應途徑參與損傷血管內皮的過程，從而促進COPD患者病情發展，加重肺部的慢性損傷及誘發腦梗死的發生發展。因此，監測COPD合并腦梗死患者血清Hcy并在腦梗死發生早期給予干預治療，有助于延緩病情的發展和改善患者預后效果。

CRP是反映體內炎癥反應及組織損傷的急性時相反應蛋白，也是衡量機體炎癥水平的敏感指標。本研究結果顯示COPD+腦梗死組CRP水平較COPD組高，說明CRP是參與動脈粥樣硬化發生、發展過程的促炎因子，而動脈粥樣硬化是誘發腦梗死的重要原因，即CRP參與腦梗死病發及進展整個病理過程。此外，CRP與PaO2、FEV1、FEV1/FVC呈負相關，與PaCO2呈正相關。因此，認為CRP是一個預測病情進展，判斷腦梗死病灶大小和肺功能等的有效指標，這與既往的研究報道結果相一致[10-12]。因此，在COPD急性發作期合并腦梗死患者全程動態監測CRP水平，有助于對患者疾病病情的基本掌握、臨床指導治療及改善預后具有重大意義。

纖維蛋白原在凝血酶作用下可降解為纖維蛋白單體，進而形成穩定的交聯纖維蛋白，在溶血過程可進一步降解為D-二聚體。纖維蛋白原與D-二聚體不僅能反映體內凝血活性，還能反映纖溶酶的活性，可作為血栓性疾病的形成或溶解的標志物[13-15]。成旭明[16]在D-二聚體與COPD患者血氣分析的相關性研究報道中證實D-二聚體作為無創傷性COPD患者體內血栓形成監測和繼發性纖溶的觀察指標。纖維蛋白原水平為血管病變的獨立危險因素之一，可作為判斷患者體內血栓形成前狀態、氣道炎癥進行性狀態及肺組織損傷程度的良好指標。本研究結果提示，COPD+腦梗死組血清D-二聚體、纖維蛋白原水平均較COPD組和對照組高，且COPD組血清D-二聚體、纖維蛋白原水平均較對照組高；血清D-二聚體、纖維蛋白原水平與 PaO2、FEV1、FEV1/FVC 呈負相關，與 PaCO2呈正相關，提示低氧血癥、CO2潴留與COPD患者血清D-二聚體、纖維蛋白原水平升高密切相關，這與既往研究結果[17]相一致。

綜上所述，本研究結果表明血清CRP、Hcy、纖維蛋白原、D-二聚體和高血壓是COPD合并腦梗死住院期間病死的相關危險因素，COPD患者出現機體炎癥反應及血液高凝狀態可誘發患者發生腦梗死。因此，動態監測COPD合并腦梗死患者血清CRP、Hcy、纖維蛋白原、D-二聚體和高血壓等相關危險因素可在早期識別高?；颊撸瑸榕R床評估患者病情變化、判斷患者預后效果并給予相應的指導治療提供可靠的生化指標依據。

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