丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑對妊娠合并甲狀腺功能亢進癥患者肝功能、妊娠結局及新生兒甲狀腺功能的影響

賴錦斌 邵 光 羅毅平

廣東省婦幼保健院內科，廣東廣州 510012

據不完全統計妊娠合并甲亢的發病率占妊娠婦女的0.2%，其可對孕產婦、胎兒和新生兒產生不利影響[1-2]。妊娠合并甲亢的原因有一過性妊娠期甲亢、甲狀腺刺激激素受體激活、毒性多發性結節甲狀腺腫、Graves病等[3-4]。妊娠合并甲亢的母嬰預后取決于甲狀腺功能是否得到改善，臨床上常用的抗甲狀腺藥物主要有丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑[5-6]。為此，我院開展PTU與MMI對妊娠合并甲亢患者肝功能、妊娠結局及新生兒甲狀腺功能的影響研究，旨在改善母嬰預后。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2017年1月我院收治的80例妊娠合并甲亢患者作為研究對象，以隨機數字表法分為MMI組和PTU組，每組40例。參照中華醫學會內分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》中的相關診斷標準[7]，經診斷，入選研究對象均確診為甲亢。本研究經我院倫理學委員為批準，患者知情同意。MMI組，年齡21～34歲，平均（28.7±3.3）歲；入組孕周7～20周，平均（17.1±1.8）周；甲狀腺刺激激素受體激活10例，毒性多發性結節甲狀腺腫7例，Graves病23例。PTU 組，年齡（21～34）歲，平均（28.4±3.7）歲；入組孕周8～20周，平均（17.3±1.8）周；甲狀腺刺激激素受體激活9例，毒性多發性結節甲狀腺腫8例，Graves病23例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）具有完整病歷；（2）知情且簽署知情同意書；（3）近期未參與過臨床研究者。

1.2.2 排除標準 （1）滋養細胞腫瘤、碘誘發甲亢、單發毒性腺瘤等原因導致甲亢；（2）放射性131碘、甲狀腺切除術等治療史者；（3）近期使用甲狀腺激素、抗甲狀腺藥物治療者；（4）合并其它內科合并癥患者；（5）依從性差；（6）中途失訪；（7）高齡產婦；（8）存在研究者認為不適宜納入研究的情況。

1.3 研究方法

PTU組給予丙硫氧嘧啶片（Propylthiouracil Tablets，深圳市中聯制藥有限公司，H20023240）口服，初始劑量300mg/d，待甲亢癥狀緩解后結合相關檢查逐步調整至最小維持劑量（50～100mg/d）；MMI組給予甲巰咪唑片（Thiamazole Tablets，天津天藥藥業股份有限公司，H12020700）口服，初始劑量30mg/d，待甲亢癥狀緩解后結合相關檢查逐步調整至最小維持劑量（5～10mg/d）。

1.4 隨訪方法

通過B超密切檢查胎兒甲狀腺及胎兒發育情況，有必要時行臍血穿刺；跟蹤孕產婦妊娠結局；觀察研究對象血清總膽紅素（TBIL）、血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、血清堿性磷酸酶（ALP）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）等藥物性肝損傷血清生化指標。

新生兒娩出時取其足跟血液標本，采用電化學發光分析法測定其血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平；另于7d后取其外周靜脈血，采用電化學發光分析法測定其血清TSH、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、游離甲狀腺素（free thyroxin T4，FT4）水平；跟蹤新生兒及嬰兒發育情況至1周歲。

1.5 診斷標準

藥物性肝損傷診斷標準：（1）BIL＞44μm/L；（2）ALT＞ 80U/L；（3）ALP＞ 300U/L。符合上述 3項中的1項或以上即可確診為藥物性肝損。藥物性肝損傷發生率=（肝損傷病例/總病例）×100%[8]。新生兒甲狀腺功能診斷參照楊錫強等編寫的《兒科學（第6版）》中的相關診斷標準[9]。阿氏評分標準參照龔明霞等[10]研究者報道的方法。

1.6 統計學方法

采用統計學軟件SPSS20.0版對數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線期和治療后藥物性肝損傷發生率比較

基線期，兩組藥物性肝損傷發生率基本相同，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，PTU組藥物性肝損傷發生率顯著高于MMI組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線期和治療后藥物性肝損傷發生率比較[n=40，n（%）]

2.2 兩組妊娠結局比較

PTU組早產的發生率和阿氏評分與MMI組基本相同，差異無統計學意義（P＞0.05）；PTU組胎兒丟失的發生率顯著低于MMI組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組妊娠結局比較（n=40）

2.3 兩組新生兒甲狀腺功能異常情況比較

PTU組新生兒（37例）存在暫時性原發性甲減5例、暫時性低T4血癥3例、暫時性高TSH血癥3例、暫時性繼發性甲減2例、暫時性中樞性甲減1例，甲狀腺功能異常發生率為37.83%（14/37）。MMI組新生兒（30例）存在暫時性原發性甲減4例、暫時性低T4血癥3例、暫時性高TSH血癥2例、暫時性繼發性甲減2例，甲狀腺功能異常發生率為36.66%（11/30）。兩組新生兒甲狀腺功能異常發生率基本相同，差異無統計學意義（χ2=0.543，P ＞0.05）。

3 討論

從本研究結果（2.1）可見，PTU對藥物性肝損傷發生率的影響顯著高于MMI。應愛華等[11]研究組亦有過類似報道。至今，兩種藥物直接致肝毒性的代謝產物尚未明確，但已知兩種藥物至肝損傷與機體的異質性反應有關[12]。在臨床的行進中，本文得出下述經驗：肝功能在1～2N（亞臨床肝損傷）者，多數可自行恢復至正常，不需停藥處理；而ALT＞200U/L或TBIL＞66μmol/L，并存在明顯肝炎癥狀，則需予以停藥處理。

從本研究結果（2.2）可見，本研究給藥方案下PTU對胎兒丟失的發生率的影響顯著低于MMI。PTU組，2例胎兒丟失的原因為胎兒經超聲檢查發現先天畸形，引產終止妊娠；1例胎兒丟失的原因為胎兒經超聲檢查發現甲狀腺腫、心衰、水腫，引產終止妊娠。MMI組，10例胎兒丟失的原因為胎兒經超聲檢查發現先天畸形，引產終止妊娠；1例胎兒丟失的原因為胎兒經超聲檢查發現死胎，引產終止妊娠；1例胎兒丟失的原因為經超聲檢查發現甲狀腺腫、心衰、水腫，引產終止妊娠。李琳等[13]研究者亦有過類似報道，其指出孕早期服用甲巰咪唑是導致新生兒先天畸形增加的危險因素之一。與此同時，母體甲亢未治療或未得到有效治療亦可導致胎兒先天性畸形的發生風險增高[14]。從本研究結果（2.2）可見，本研究兩種給藥方案對早產的發生率和阿氏評分的影響差異無統計學意義，且均控制得較為理想。有必要說明妊娠合并甲亢是早產、新生兒體格發育不全的重要危險因素[15-16]。

從本研究結果（2.3）可見，新生兒甲狀腺功能異常具有多種多樣性，均為暫時性類型；本研究兩種給藥方案對新生兒甲狀腺功能異常發生率的影響無統計學意義，且均具有較大影響。本研究兩種給藥方案與新生兒甲狀腺功能異常如何可能尚未明確。本文依據相關研究資料[17-19]，推測本組5例暫時性高TSH血癥是由于母體促甲狀腺激素受體抗體通過胎盤進入胎兒體內而造成；本組9例暫時性原發性甲減和4例暫時性繼發性甲減是由于抗甲狀腺藥物通過胎盤進入胎兒體內，抑制胎兒甲狀腺激素的合成和釋放而造成；7例暫時性低T4血癥和1例暫時性中樞性甲減是由于孕晚期時T4通過胎盤進入胎兒體內，抑制胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟和分泌功能而造成。新近研究發現，新生兒暫時性甲減可對其智力發育產生長久性的消極影響[20]。目前，對于上述問題并無具體、可行的指南。本文認為，本研究兩種給藥方案對控制新生兒甲狀腺功能異常均未能達到理想效果。為此，稍后研究應著重降低療法對新生兒甲狀腺功能的不良影響，以期爭取新生兒健康發育。

綜上所述，妊娠合并甲亢可對孕產婦、胎兒和新生兒產生不利影響，改善孕產婦甲狀腺功能可改善母嬰預后，在臨床以達成共識。PTU和MMI均為治療甲亢的常用藥物，PTU肝毒性強，MMI致胎兒先天畸形風險高。建議PTU作為首選藥物，在患者藥物性肝損傷嚴重時替換MMI，配合嚴密的臨床檢查，以期改善母嬰預后。

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