支氣管肺泡灌洗并局部使用阿米卡星治療支氣管擴張合并慢性阻塞性肺疾病的臨床觀察

王小江，李承紅

(江漢大學附屬醫(yī)院，湖北 武漢 430015)

支氣管擴張癥是一種常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病多繼發(fā)于支氣管阻塞、肺部感染等因素。支氣管壁肌肉、彈性組織破壞引起管腔不可逆性擴張，氣道纖毛功能受損，痰液排除困難，易反復感染，此外支氣管擴張患者免疫力低下也是容易感染的因素之一。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)亦是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，該病的主要特征是慢性氣流受限、肺功能呈進行性下降，病程較長且復雜，具有比較高的發(fā)病率及病死率[1]。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全國COPD患者現(xiàn)有2 530萬例，其病死率達4%～5.5%，且有約50%的重度COPD患者合并有支氣管擴張，二者均屬于一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，常相互作用，相互影響，形成惡性循環(huán)[2]。

支氣管擴張和COPD急性加重的臨床癥狀主要包括呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰[3]，以往臨床常規(guī)抗感染、解痙化痰、抗炎平喘、物理排痰、吸氧等治療，但患者的痰液不易清除，肺功能改善緩慢，且長期使用抗菌藥物易產(chǎn)生細菌耐藥。本研究在常規(guī)治療的基礎上加用支氣管鏡肺泡灌洗并局部使用阿米卡星治療支氣管擴張合并COPD，以探討其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月1日—12月31日某院就診的支氣管擴張合并COPD患者為研究對象。納入標準：符合中華醫(yī)學會呼吸病分會制定的支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾病的診斷標準[4-5]；年齡>18周歲；理解并能完成整個研究過程。排除標準：咯血；合并心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者；基礎狀態(tài)差，不能耐受支氣管鏡檢查者；既往對阿米卡星過敏者；合并明確的其他系統(tǒng)感染患者。研究納入患者均自愿參與研究并簽署知情同意書，研究征得本單位醫(yī)學臨床試驗倫理管理委員會審批同意。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性隨機對照干預性研究。按照患者就診順序?qū)⑵漭斎隕xcel 2013，并采用RAND函數(shù)為每位患者生成一隨機數(shù)，然后將隨機數(shù)按照升序排序，分為對照組與試驗組。

1.3 治療方法 兩組患者入院時均行肺部高分辨CT檢查，確定感染部位及范圍，同時行肺功能、血氣分析、血常規(guī)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)等檢查，并予以靜脈滴注抗感染、抗炎平喘、解痙化痰、體位引流、吸氧、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣等常規(guī)治療。選用Olympus-BF260型電子支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗，按常規(guī)行術(shù)前準備麻醉和吸氧，同時進行心電、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度等監(jiān)測。灌洗前充分吸凈氣道內(nèi)的痰液和分泌物，留取痰做病原學培養(yǎng)及藥敏，然后根據(jù)胸部CT及鏡下所見確定感染肺葉、段或亞段，將支氣管鏡前端嵌入病變的段或亞段支氣管開口處進行灌洗，分次注入0.9%氯化鈉注射液，每次約10 mL，反復灌洗、抽吸，總量約80 mL左右，灌洗液盡量抽盡。試驗組灌洗完后，再向病變的段或亞段支氣管內(nèi)注入含阿米卡星(規(guī)格：200 mg/支；生產(chǎn)廠家：齊魯制藥；批號：6E0723C24、6E0623C24及5121603FA)200 mg的生理鹽水10 mL，阿米卡星每次最大用量不超過400 mg，3次/周，觀察并記錄患者癥狀體征變化情況。7 d后復查肺部CT、肺功能、血氣分析、血常規(guī)、hs-CRP、PCT。

1.4 觀察指標 治療有效率、肺功能、外周血白細胞(WBC)、中性粒細胞百分比(N%)、hs-CRP、PCT、不良反應發(fā)生率。

1.5 療效判定標準 顯效：痰量明顯減少，咳嗽、胸悶、氣促明顯好轉(zhuǎn)，肺部啰音消失或減少，體溫、WBC正常，胸部CT示炎癥基本吸收，痰培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)陰性。有效：痰量減少，肺部啰音減少，體溫下降，胸部CT示炎癥部分吸收。無效：治療后無變化或惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/組內(nèi)總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，分類資料采用率(構(gòu)成比)進行描述，組間比較采用χ2檢驗；連續(xù)性資料采用均數(shù)±標準差進行描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。研究結(jié)果以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 研究最終納入患者47例，其中試驗組24例，男性18例，女性6例，年齡(67.8±19.3)歲；對照組23例，其中男性15例，女性8例，年齡(66.4±20.7)歲。兩組患者的性別、年齡、肺功能等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

2.2 兩組患者治療有效率比較 與對照組比較，試驗組病情緩解快，復發(fā)癥狀輕。治療后試驗組總有效率(95.83%)高于對照組(69.57%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.03，P=0.04)。見表3。

表1 兩組支氣管擴張合并COPD患者一般資料比較

表2兩組支氣管擴張合并COPD患者治療前肺功能比較

Table2Comparison of pulmonary function between two groups of patients with bronchiectasis and COPD before treatment

組別VC(L)FEV1(L)FEV1/FVC(%)試驗組(n=24)2．42±0．871．15±0．4551．20±11．40對照組(n=23)2．39±0．841．17±0．4452．30±11．10t1．681．681．67P0．900．880．74

VC：肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值。

表3兩組支氣管擴張合并COPD患者治療有效率比較[例(%)]

Table3Comparison of efficacy rate of treatment between two groups of patients with bronchiectasis and COPD (No. of cases[%])

組別顯效有效無效總有效率試驗組(n=24)15(62．50)8(33．33)1(4．17)23(95．83)對照組(n=23)9(39．14)7(30．43)7(30．43)16(69．57)

2.3 兩組患者實驗室檢查相關指標比較 治療后兩組患者肺功能、WBC、N%、hs-CRP、PCT水平較治療前改善，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后試驗組肺功能改善優(yōu)于對照組，WBC、N%、hs-CRP、PCT低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4、表5。

2.4 不良反應發(fā)生情況 納入研究患者均能按照要求完成檢查治療，灌洗過程中有15例出現(xiàn)血氧飽和度下降至85%，其中試驗組7例，對照組8例；9例心率>130次/分，其中試驗組5例，對照組4例。經(jīng)暫停操作、給予純氧吸入、提高麻醉效果后，患者的血氧飽和度均上升至90%以上。未出現(xiàn)喉痙攣、出血、嚴重心律失常、窒息、氣胸等并發(fā)癥。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.090，P=0.956)。

表4兩組支氣管擴張合并COPD患者治療前后肺功能比較

Table4Comparison of pulmonary function between two groups of patients with bronchiectasis and COPD before and after treatment

組別VC(L)治療前治療后FEV1(L)治療前治療后FEV1/FVC(%)治療前治療后試驗組(n=24)2．42±0．873．18±0．821．15±0．451．78±0．4751．20±11．4066．30±12．40對照組(n=23)2．39±0．842．64±0．791．17±0．441．47±0．5152．30±11．1058．40±13．50t1．682．301．682．171．672．09P0．9000．0260．8800．0350．7400．042

組別WBC(×109/L)治療前治療后N%治療前治療后hs?CRP(mg/L)治療前治療后PCT(ng/mL)治療前治療后試驗組(n=24)14．2±1．66．6±1．283．0±9．261．0±9．342．4±8．69．4±3．01．50±0．120．33±0．10對照組(n=23)13．9±1．79．2±1．882．0±8．978．0±9．444．3±8．116．3±4．81．44±0．110．67±0．23t0．625．800．386．230．785．881．796．77P0．540．000．710．000．440．000．080．00

3 討論

在支氣管擴張的形成機制中，支氣管的阻塞、感染和牽拉是三個主要因素，其中感染是最重要的因素[6-8]。支氣管擴張通常伴有慢性細菌感染[9]，感染或定植的細菌觸發(fā)氣道上皮的炎性反應，釋放多種炎性介質(zhì)和酶，持續(xù)的炎性反應引起支氣管壁和肺部組織的損傷，破壞纖毛上皮的清潔功能，進一步加重感染和細菌定植，造成惡性循環(huán)。目前抗感染是主要的治療措施，但反復應用多種抗菌藥物，導致耐藥菌株增加，感染不易控制，故選擇有效的治療方案，對快速控制感染，改善癥狀有積極意義[10-11]。

COPD是以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，可釋放多種介質(zhì)破壞肺的結(jié)構(gòu)并促進炎性反應，故可并發(fā)支氣管擴張[12]，而另一方面COPD患者晚期出現(xiàn)黏膜萎縮性病變導致支氣管周圍組織增生、擴張[13]。據(jù)有關調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性支氣管炎患者早期杯狀細胞易呈增多趨勢，易脫失纖毛，發(fā)生黏連，且黏液腺往往呈增生(或肥大)狀，分泌較為旺盛，容易形成大量黏液潴留情況；就病情嚴重者而言，黏膜處炎性細胞易出現(xiàn)浸潤、支氣管壁擴張增大達周圍組織，黏膜下層平滑肌容易顯現(xiàn)斷裂或萎縮等情況[14-15]。

支氣管擴張和COPD均屬于一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，當二者同時存在時，常相互作用，相互影響，形成惡性循環(huán)，導致咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀更重，常規(guī)治療難度增加，且治療效果不佳。

阿米卡星是半合成的氨基糖苷類抗生素，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，細菌對其產(chǎn)生耐藥率低等優(yōu)點，是臨床上常用的抗菌藥物之一。阿米卡星對許多腸道革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等作用穩(wěn)定，價格低廉。研究[16]發(fā)現(xiàn)，當阿米卡星的血藥濃度>30 μg/mL時，療效提高，并且耐藥率降低，但是阿米卡星組織穿透力低，靜脈使用難以在肺泡內(nèi)達到有效的藥物濃度，而靜脈大劑量使用，耳、腎毒性又在所難免。

本研究中，支氣管肺泡灌洗可以直接清洗分泌物后吸出分泌物，并且可刺激分泌物的排出，有利于肺不張的恢復，提高血氧飽和度，改善肺功能，緩解患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。經(jīng)支氣管鏡局部使用阿米卡星提高了肺部的藥物濃度峰值，增強了療效，降低了耐藥率，縮短住院時間，降低住院費用；同時，因為是局部用藥，減少了其毒副作用，特別是腎毒性、耳毒性[17]。

支氣管擴張急性加重時常存在痰液堵塞氣道，導致肺通氣功能下降；合并COPD時，肺功能較單純支氣管擴張患者更差，行支氣管鏡檢查時，可引起患者的咳嗽、氣道痙攣加重，更易導致血氧飽和度的下降[18-19]，這對支氣管鏡操作者的技術(shù)水平提出了更高要求，并且每次灌洗量不宜過多，負壓吸引不宜過大[19]，同時也要求麻醉更充分。在本研究中有15例出現(xiàn)血氧飽和度下降至85%，經(jīng)暫停操作、給予純氧吸入、提高麻醉效果后，血氧飽和度下降得以改善，順利完成操作，其嚴重并發(fā)癥是可控的。

因此，筆者認為支氣管擴張、COPD二者存在重疊可能，可稱之為支氣管擴張并慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征。在常規(guī)治療的基礎上，聯(lián)合支氣管肺泡灌洗并局部使用阿米卡星治療支氣管擴張合并COPD，可以更有效地控制感染、改善臨床癥狀，實用性強，對患者損傷小，嚴重并發(fā)癥少見，安全性好，值得臨床廣泛應用。

[參考文獻]

[1] 侯守強.慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南, 2014, 12(32):30-31.

[2] 周云春.COPD合并支氣管擴張病原體流行病學及耐藥性研究進展[J].中外醫(yī)學研究, 2012,18(2):228-230.

[3] 李敏莉, 毛蓓, 袁蓓, 等.慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥, 2015, 10(11):8-10.

[4] 成人支氣管擴張癥診斷專家共識編寫組. 成人支氣管擴張癥診斷專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(7): 485-492.

[5] 申永春, 文富強. 2017年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議更新解讀[J].中國實用內(nèi)科雜志, 2017, 37(2):132-135.

[6] Tsang KW, Tipoe GL. Bronchiectasis; not an orphan disease in the East[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(6): 691-702.

[7] 吳其標, 邢揚揚, 曹世宏.支氣管擴張癥發(fā)病機制的若干研究進展[J].臨床薈萃, 2006, 21(2):139-140.

[8] Westoott JL. Bronchiectasis[M].Radlot C1in North Am, 1991, 29: 103.

[9] 蔡柏薔, 李龍蕓. 協(xié)和呼吸病學[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社, 2011: 898-907.

[10] 鄧嘉寧, 梁勇彪.阿奇霉素聯(lián)合痰熱清在支氣管擴張癥急性期治療中的療效觀察[J].檢驗醫(yī)學與臨床, 2013, 10(16):2078-2079.

[11] 王新霞, 劉雙, 楊京華, 等.支氣管擴張患者痰培養(yǎng)檢出菌及藥敏結(jié)果分析[J].心肺血管病雜志, 2012, 31(4):448-451.

[12] 張南橋.慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南, 2013, 11(26):392-393.

[13] 曹照龍, 何權(quán)瀛.慢性阻塞性肺病合并支氣管擴張的臨床研究[J].中國醫(yī)刊, 2008,43(1):34-35.

[14] 陸文玉.淺談慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的臨床護理體會[J].中外健康文摘, 2014, (3):53.

[15] 陳步華.探討慢性阻塞性肺病合并支氣管擴張的臨床特點及診治[J].世界最新醫(yī)學信息文摘, 2013, 13(7):74, 34.

[16] 王傳海, 張業(yè)新, 耿朝暉.阿米卡星血藥濃度對呼吸道感染菌耐藥性的影響[J].蚌埠醫(yī)學院學報, 2012, 37(1):91-92.

[17] 楊春輝, 李虎, 薛楊勇, 等.霧化吸入阿米卡星氣道分泌物及血藥動力學特點[J].內(nèi)科急危重癥雜志, 2013, 19(3):165-167.

[18] 鄭大煒.纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療支氣管擴張合并感染的療效[J].中國內(nèi)鏡雜志, 2015, 21(5):491-493.

[19] 梁昆峰, 蒲曉雯, 袁鉆云. 肺泡灌洗術(shù)與纖支鏡在慢阻肺合并肺不張中的診斷與治療研究[J]. 臨床肺科雜志, 2016, 21(4):700-702.