阿司匹林聯合氯吡格雷治療高危非致殘性腦血管病的臨床研究

邱茜茜 孫巧麗 范波勝

焦作煤業集團中央醫院神經內科，河南 焦作 454150

目前，腦血管疾病已成為嚴重威脅我國廣大人民群眾生命健康的首位疾病，不但具有較高的致殘率和致死率，還具有較高的復發率，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。腦血管病可根據患者發病時的癥狀和體征可分為致殘性和非致殘性，致殘性腦血管病即患者突發神經功能障礙和肢體殘疾，而非致殘性腦血管病(non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE)即患者臨床癥狀輕微，無明顯功能障礙和肢體殘疾，但容易復發和進展，造成患者明顯殘疾。應用阿司匹林進行抗血小板治療是常用的二級預防措施，但臨床上仍可見到相當一部分患者雖經正規阿司匹林治療，仍再發卒中和進展[1-2]。國內王擁軍團隊[3]通過及時識別高危非致殘性腦血管病(high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE)患者并給予阿司匹林聯合氯吡格雷(雙抗療法)聯合治療，可有效減少復發和進展事件發生，該研究成果榮獲2016年度國家科技進步二等獎[4]。我科2 a來采用阿司匹林聯合氯吡格雷治療高危非致殘性腦血管病患者，取得了較理想的療效且安全性較好。

1 資料與方法

1．1一般資料本研究所選病例均為2016-01—2016-12在我科住院治療的患者，共入選100例。入選標準為：100例患者所患疾病均明確為NICE，即短暫腦缺血發作或輕型卒中[5]，并符合下列條件之一者即被視為HR-NICE患者[6]：(1)發病時間在24 h之內的高危TIA(ABCD2評分≥4分)或輕型卒中；(2)急性多發性腦梗死；(3)存在顱內外大動脈粥樣硬化性血管狹窄率≥50%。另外，參與治療組的患者均簽署知情同意書。排除標準為[7]：(1)明確為心源性栓塞患者；(2)已進行抗凝治療患者；(3)近3個月內有手術、胃腸道出血病史；(4)自發顱內出血史；(5)對服用氯吡格雷及阿司匹林有禁忌證的患者。此100例患者根據其住院時間隨機分為觀察組和治療組各50例，其中觀察組中男36例，女14例，年齡38～78歲，平均56歲，既往患高血壓33例，高脂血癥20例，糖尿病12例，冠心病10例，高尿酸血癥6例；治療組中男35例，女15例，年齡40～80歲，平均57歲，既往患高血壓30例，高脂血癥25例，糖尿病15例，冠心病11例，高尿酸血癥4例。2組患者在性別、年齡、血壓、血脂、血糖、病情程度及既往病史等臨床資料各方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2治療方法2組患者均給予基礎治療，應用常規改善腦循環、抗自由基、保護線粒體等藥物，并視每位患者具體病情給予調控血壓、血脂、血糖等治療。對照組僅給予拜阿司匹林片(Bayer HealthCare Manufacturing S．r．l．國藥準字J20130078)100 mg/d，連續應用90 d；治療組在應用拜阿司匹林(100 mg/d，連續應用90 d)基礎上，加用氯吡格雷片(深圳信立泰藥業股份有限公司 國藥準字H20000542)，第1天起始劑量為300 mg，以后75 mg/d，連續應用21 d。

1．3評價指標(1)療效評價：觀察2組患者90 d內主要有效終點事件：新發缺血性卒中事件；90 d內次要終點事件：包括又發TIA、心肌梗死及血管性死亡等事件。(2)對比2組治療21 d后的血液學指標，包括：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)。(3)整個治療期間密切觀察藥物的不良反應及是否出現出血性事件包括出血性卒中和其他部位的出血事件。

2 結果

2．1 2組療效比較對照組發生主要終點事件為7例(14%)，次要終點事件為2例(4%)，治療組發生主要終點事件為3例(6%)，次要終點事件為2例(4%)，2組間比較主要終點事件差異有統計學意義(P<0.05)，但次要終點事件差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 [n(%)]

2．2 2組治療前后血液學指標比較治療前對照組和治療組患者的PT、APTT和FIB比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，治療組患者的PT和APTT高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而FIB低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血液學指標比較

2．3不良反應2組患者均未發生顱內出血事件，對照組中2例出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，1例出現牙齦出血；治療組中2例出現牙齦出血，1例出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

隨著我國人民生活方式的轉變和人口快速老齡化，我國心腦血管疾病的患病率明顯提高，而腦血管病的病死率遠超心血管病，還具有較高的復發率和致殘率，且康復過程及其困難，給社會和家庭帶來了巨大的傷害和沉重的負擔。我國已經成為全球腦血管病危害最為嚴重的國家，病死率是美國的5倍，并且我國人群腦血管病的發病年齡也比高加索人群提前10 a左右，因此，推遲發病年齡和降低復發率是我國神經科學界面臨的緊迫任務。經積極防治，美國的腦血管病發病率逐年下降，而我國雖經多年努力防控，發病率仍然居高不下，防控壓力巨大，在我國目前的經濟發展條件下，尋找確實可靠的適合我國國情的最佳防治人群和防治方案迫在眉睫。顱內動脈粥樣硬化是我國人群發生腦血管疾病的重要病理基礎，是長期發展的慢性病，在高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等多重因素作用下，經過多年的潛伏發展，當急性發病時才表現為腦血管病，如果我們把防控重點放在有危險因素的人群，即一級預防時，將會取得良好的效果，但預防成本將十分巨大，并且這些人群的依從性很差，如果把防控重點放在第一次發病后的人群，即二級預防，預防成本將明顯降低，依從性也將明顯提高。

據統計，在我國將近75%的腦血管病患者為缺血性腦血管病，2009年我國學者[3]根據病情和預后將其分為DICE和NICE，這是有關腦血管疾病的新分類，受到國際神經學界的高度關注。對于DICE治療的重點是進行功能鍛煉，促進康復；NICE主要包括TIA和輕型卒中，據統計[3]，我國的TIA患者達到2 390萬，在全部住院患者中輕型卒中占比42%，數量龐大，而對于NICE可分為兩類情況，一類患者病情恢復理想，并長期穩定；另一類患者病情不能保持穩定，短期內即出現復發進展，發展為嚴重卒中事件，該類患者被稱之為HR-NICE，根據統計[6]TIA患者在發病7 d內發生卒中風險為4%～10%，90 d內的發生卒中風險為10%～20%，輕型卒中90 d內再發卒中的風險為18%，因此，從我國目前的國情出發，這一類患者應成為防治的重要目標人群。

臨床和基礎研究表明[8]，缺血性腦血管病發生和發展的病理基礎主要是動脈粥樣硬化，導致血管狹窄，甚至閉塞，一旦斑塊發生破裂脫落，將激發血小板活化聚集，形成血栓，造成缺血事件發生，因此，抗血小板聚集治療作為缺血性腦血管重要的二級預防已得到各國公認，被列為各國治療指南中的重要措施[9]。目前，應用抗血小板聚集藥物使用最多的是阿司匹林，它是通過不可逆的抑制血小板環氧化酶(COX)，阻斷血栓素A2(TXA2)的生成，從而阻斷血小板聚集途徑，而氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，也是抗血小板聚集藥物，它是通過選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結合和繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla 復合物的活化，達到抑制血小板聚集的作用[10]。因此，我們將兩藥合用可產生協同治療作用，彌補單用阿司匹林的療效不足，達到較為理想的抗血小板聚集作用。在心血管領域，臨床研究[11]已經證實，氯吡格雷和阿司匹林的聯合使用在治療ACS(急性冠脈綜合征)和PCI(行經皮冠狀動脈介人治療)時比單用阿司匹林療效更好。2016年，我國研究人員制定的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》也正式推薦[6]，HR-NICE患者應今早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療(Ⅰ級推薦，A級證據)。

在本組研究中，我們制定研究方案，明確入選標準和排除標準，篩選出符合標準的HR-NICE患者100例，隨機分為阿司匹林聯合氯吡格雷的治療組和單用阿司匹林的對照組，結果表明：治療組患者再發主要終點事件低于對照組(P<0.05)，在聯合用藥21 d時，檢查血液學指標提示治療組PT、APTT均高于對照組(P<0.05)，而FBI低于對照組(P<0.05)，顯示出聯合用藥改善了血液學指標，有明顯的抗血栓作用，經密切觀察2組患者發生出血的不良反應無明顯差別(P>0.05)，顯示聯合用藥并未明顯增加出血事件發生，與相關報道一致[12]。因此，阿司匹林聯合氯吡格雷治療HR-NICE療效可靠，且安全性良好，值得在臨床工作中進一步推廣應用。

[1] 何蕓．氯吡格雷與阿司匹林預防缺血性腦梗死再發的效果比較[J]．中國實用神經疾病雜志，2016，19(19)：45-46．

[2] 毛彥明．依達拉奉聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死80例療效觀察[J]．中國實用神經疾病雜志，2012，15(12)：24-26．

[3] 王擁軍．重視非致殘性高危缺血性腦血管事件[J]．中華內科雜志，2015，54(9)：745-746．

[4] 王伊龍，趙性泉，王擁軍．高危非致殘性腦血管病及其防控關鍵技術與應用—2016 年度國家科學技術進步二等獎[J]．首都醫科大學學報，2017，38(1)：1-5．

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[7] 邱錦華．阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性非致殘性缺血性腦卒中的臨床觀察[J]．贛南醫學院學報，2014，34(1)：101-102．

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[11] 梁峰，沈珠軍，方全，等．2014年美國心臟協會/美國心臟病學院關于非ST抬高急性冠脈綜合征患者治療指南(二)[J]．中國心血管病研究，2015，13(8)：689-692．

[12] 魯東峰．阿司匹林聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作的療效[J]．中國實用神經疾病雜志，2015，18(18)：119-120．