慢性充血性心力衰竭患者的ACE基因多態(tài)性及預后的研究

張 博 李 平 劉廣交 鐘曉芬 黃志華

廣東省梅州市中醫(yī)醫(yī)院一內(nèi)科，廣東梅州 514071

慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是該類疾病中最主要死因，現(xiàn)代心衰治療包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、利尿劑、洋地黃、β受體阻滯劑等，改善CHF患者的癥狀和遠期預后，從基因水平分析ACE基因多態(tài)性和CHF的聯(lián)系，目前已成為現(xiàn)代心衰研究的熱點。本文就ACE基因I/D多態(tài)性與CHF患者的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取50例于2016年3月～ 2017年3月來我院就診的慢性心力衰竭患者為CHF組，均經(jīng)心臟彩色多普勒超聲、腦鈉肽（BNP）檢測等確診。符合我國《中國心力衰竭診斷和治療指南》中定義的慢性心力衰竭診斷標準[1]，均系我院心血管專科門診和住院治療患者，其中男30例，女20例，年齡40～87歲；選取同期健康對照組50例，檢測ACE（I/D）基因，據(jù)基因再分為II、ID、DD組。兩組性別、年齡、血壓差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。排除標準：近3個月內(nèi)有急性心肌梗死、嚴重肝腎功能損害及血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌疾病者，有禁忌癥不能使用或耐受ACEI、螺內(nèi)酯或β受體阻滯劑者，1周內(nèi)曾使用過ACEI者，不能積極配合本試驗和隨訪的患者。

表1　兩組ACE I/D基因型分布及I、D等位基因頻率比較[n（%）]

表2　CHF組中，三種基因型患者LVEF（%）、LVDD（mm）、LVDS（mm）治療前后比較

1.2　治療方法

CHF組患者據(jù)病情所有患者均常規(guī)給予ACEI類藥物為培哚普利4mg[施維雅(天津)制藥有限公司，H20034053]，根據(jù)病情調(diào)整劑量，心力衰竭情況予利尿劑和洋地黃，病情穩(wěn)定后給予美托洛爾。連續(xù)治療3個月后，復查所有入選者的心臟彩色超聲左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVDS）、左室射血分數(shù)（LVEF）的值，然后對比分析各組間的臨床療效及差異，從而評價不同ACE基因組用藥前后的改變。

1.3　檢測方法

藥物基因檢測使用佛山迪安診斷檢驗所的ACE（I/D）檢測試劑盒（基因芯片法），碘化鉀法提取基因組DNA，PCR擴增檢測ACE基因I/D多態(tài)性[2]。結(jié)果分別為II、ID、DD三種基因型。檢測結(jié)束后記錄各個患者的相應(yīng)基因型。

1.4　統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組基因型的比較

ACE基因：I、D等位基因分布頻率分析50例CHF患者中，II型14例（28.0%），ID型25例（50.0%），DD型 11例（22.0%），CHF組 DD基因型頻率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CHF組具有D等位基因頻率（45.0%）亦高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2　治療前后心功能心室重構(gòu)的指標

治療前，DD組患者LVEF顯著低于II、ID組，而LVDD與LVDS均高于II、ID組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。DD組治療后LVEF高于II、ID組，而LVDD與LVDS值低于II、ID組水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3　討論

慢性充血性心力衰竭，簡稱心衰，為多種心臟病的終末階段，有較高死亡率。既往治療心力衰竭的藥物既往以“強心、利尿、擴血管”為主的基礎(chǔ)治療，目前已轉(zhuǎn)變到神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為標準藥物的治療模式，標準的治療方案為在基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑( ACEI)、β受體拮抗劑等，但相同的抗心衰治療，在不同患者中的獲益存在差異，隨著分子生物學的發(fā)展，我們認識到基因多態(tài)性是影響藥物效果的重要因素之一，對心衰患者所用ACEI藥物代謝所涉及的ACE的多態(tài)性進行研究，為合理的個體化用藥提供更深層面的理論依據(jù)。

腎素-血管緊張素（RAS）為主的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，目前認為是影響心衰患者的預后的重要因素[3]，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是RAS系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，也是ACE抑制劑（ACEI）的作用靶點，可以催化無生物學活性的血管緊張素I（AngI）水解為血管緊張素II（AngII），對機體心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、電解質(zhì)/容量穩(wěn)態(tài)的維持起重要作用，Soubrier[4]于1988年成功克隆了ACE基因，發(fā)現(xiàn)該基因定位于染色體長臂17q23，由26個外顯子和25個內(nèi)含子組成，16內(nèi)含子內(nèi)出現(xiàn)287 bp的I/D呈現(xiàn)ACE基因I/D多態(tài)性，可分為DD型（缺失純合子）、II型（插入純合子）和ID型（插入缺失雜合子）。國外研究表明[5]，ACE基因I/D等位基因分布存在種族和地區(qū)差異，黑人、白種人和亞洲人群中D等位基因頻率分別為60.3%、56.2%和39.0%。

由于血漿中的ACE水平接近一半受ACE基因多態(tài)性調(diào)控，所以ACE I/D多態(tài)性可影響血漿ACE的水平，其中DD型人群血漿中ACE水平最高，DD基因型血清ACE水平約為II基因型的2倍，II型則最低，而ID型介于DD、II型兩者之間[6]。機體內(nèi)ACE激活AngII后，通過促進膠原沉積以及心肌細胞的增殖，導致心肌細胞增殖和左心室肥厚，最終導致心室重構(gòu)逐漸發(fā)展至心力衰竭，這就是現(xiàn)代治療心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)；通過研究發(fā)現(xiàn)[7]，冠心病患者DD基因型和D等位基因顯著高于健康組，國內(nèi)發(fā)現(xiàn)DD基因型及D等位基因是高血壓發(fā)病的危險因[8]；不同角度說明DD基因型和D等位基因在冠心病、高血壓人群中具有差異，而這些患者均有發(fā)展至CHF患者的可能。在我們的研究中，首先可看到CHF組攜帶DD基因的患者明顯較健康對照組多，而D等位基因頻率45%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另外，有研究發(fā)現(xiàn)DD基因型組的左心室質(zhì)量均顯著高于II型和ID型組[9]，在本次的研究中，我們發(fā)現(xiàn)CHF患者中攜帶DD基因型患者的LVDD、LVDS明顯增大（P＜0.05），即左心室明顯增大，另外DD基因型患者比攜帶ID和II基因型患者心功能更差，LVEF差異存在統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。

ACEI能逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善左心順應(yīng)性，改善心衰[10]，本文觀察到不同基因組對藥物的反應(yīng)不同，在經(jīng)過3個月的抗心衰治療后，可以看到，DD組的LVDD、LVDS下降幅度較II、ID組大，出現(xiàn)心室重構(gòu)的良性逆轉(zhuǎn)，而患者的心功能也得到明顯的改善，DD組的LVEF顯著高于II、ID組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），和入院時對比有差異，表明ACEI可以逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，在慢性心力衰竭治療中，具有ACEI對具有DD基因型患者改善心室重構(gòu)的作用優(yōu)于II、ID組。CHF患者攜帶DD基因型者的血漿血管緊張素II水平較高[11]，血管緊張素Ⅱ能促進兒茶酚胺的釋放，對醛固酮的分泌也起到促進的作用，最終加速了心血管的重構(gòu)，導致病情進一步惡化[12]；血管緊張素II的高水平，導致了充血性心力衰竭的發(fā)生以及發(fā)展影響心力衰竭的預后[13]，DD基因型患者治療后可能獲得了更有益的內(nèi)分泌效應(yīng)[14]，由于治療前DD基因型患者左室舒張末期內(nèi)徑更大、LVEF更低，提示其體內(nèi)存在較高的內(nèi)分泌激活水平，故推測此為使用ACEI治療時，DD型基因攜帶者對藥物更敏感[15]。

從基因角度闡述CHF的發(fā)生、發(fā)展已經(jīng)成為目前研究的趨勢[12]，研究ACE基因多態(tài)性與CHF的關(guān)系，可為CHF藥物治療的合理應(yīng)用提供新的臨床藥物遺傳學理論依據(jù)，為心衰的臨床治療提供新的策略。

[參考文獻]

[1] The Criteria Committee of New York Heart Association.1994 revisions to classification of functional capacity and objective assessment of patients with disease of the heart[J].Circulation，1994，90（1）：644-645.

[2] Wang L，F(xiàn)eng Y，Zhang Y，et al.Prolylcarboxypeptidase gene，chronic hypertension，and risk of preeclampsia[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，2006，195（1）：162-71.

[3] 高潤霖，胡大一，沈衛(wèi)峰，等.心血管病診治新進展[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：178.

[4] Soubrier F，Cambien F.The angiotensin coverting enzyme genepolymorphism：implication in hypertension and myocardial infarction[J].Curr Opi Nephrol Hypertens，1994，3（1）：251.

[5] Duru K，F(xiàn)arrow S，Wang JM，et al.Frequency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension[J].American Journal of Hypertension，1994，7（8）：759-762.

[6] Tiret L，Rigat B，Visvikis S，et al.Evidence，from combined segregation and linkage analysis，that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels[J].American Journal of Human Genetics，1992，51（1）：197.

[7] Zhou L，Xi B，Wei Y，et al.Meta-analysis of the association between the insertion/deletion polymorphism in ACE gene and coronary heart disease among the Chinese population[J].Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system[J].JRAAS，2012，13（2）：296.

[8] Zhou YF，Hui Y，Hou XP，et al.Association study of angiotensin converting enzyme gene polymorphism with elderly diabetic hypertension and lipids levels[J].Lipids in Health & Disease，2013，12（1）：187.

[9] Iwai N，Ohmichi N，Nakamura Y，et al.DD genotype of the angiotensin[J].Circulation，1994，90（6）：2622-2628.

[10] 何忠涵，周煒，陳曼華.貝拉普利與琥珀酸美托洛爾治療左室射血分數(shù)正常的心力衰竭臨床觀察[J].臨床心血管病雜志，2011，27（9）：667-669.

[11] Wang J，Yang S，Guo FH，et al.Quantitative assessment of the association between the angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and digestive system cancer risk[J].Genetics & Molecular Research Gmr，2015，14（4）：14291-14299.

[12] 李克研，曾濱陽，李今朝，等.ACE基因I/D多態(tài)性與遼寧地區(qū)慢性心力衰竭相關(guān)性的研究[J].臨床心血管病雜志，2013，29（9）：708-709.

[13] Wrzosek M，Sokal M，Sawicka A，et al.Impact of obesity and nitric oxide syntheses gene G894T polymorphism on essential hypertension[J].Journal of Physiology& Pharmacology An Official Journal of the Polish Physiological Society，2015，66（5）：681-689.

[14] 黃文艷，孫明，周宏研，等.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與慢性心力衰竭藥物治療效果[J].中南大學學報 (醫(yī)學版 )，2004，29（6）：686-689.

[15] 王慧，陳偉達，王薇，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因?qū)蛑委熢l(fā)性高血壓及左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2016，10（7）：1003-1007.