鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的效果及不良反應探討

莫小躍 吳 敏

廣州中醫藥大學祈福醫院婦產科，廣東廣州 511495

早產是導致圍產兒死亡的重要原因，早產兒死亡占所有新生兒死亡的15%左右[1]。目前臨床上主要用通過藥物治療抑制子宮收縮，延長妊娠時間來控制先兆早產的發生，但保胎的療效往往因藥物的不同而各有差異。本研究比較了鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選擇2014年5月～2017年5月我院112例先兆早產患者，納入標準：（1）符合先兆早產的診斷標準[2]，即妊娠滿28周不滿37周，出現規律性子宮收縮，每次宮縮持續＞30s，伴宮頸縮短；（2）無嚴重心、肝、腎等重要器官原發性疾病；（3）無合并嚴重妊娠合并癥或并發癥，有保胎條件者；（4）無藥物過敏史及過敏體質；（5）患者及其家屬簽署知情同意書。年齡23～36歲，平均（29.4±4.7）歲，平均孕周（31.48±1.62）周，平均體重（64.85±7.32）kg。按治療方法不同分為鹽酸利托君組（n=62）與硫酸鎂組（n=50），兩組一般資料比較無統計學意義（P＞0.05）。

表2　兩組治療前后血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平比較（±s ）

表2　兩組治療前后血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平比較（±s ）

注：與治療前比較，▲P＜0.05

組別　n　PGE2（pg/mL）　NO（μmol/L）治療前　　治療后　　治療前　　治療后鹽酸利托君組　62　71.91±13.58　42.13±10.55▲　35.25±7.61　23.96±6.68▲硫酸鎂組　50　71.87±20.62　52.38±10.81▲　35.61±6.73　29.47±7.79▲t 0.362　6.375　0.401　6.944 P 0.783　0.000　0.566　0.000組別　n　IL-2（ng/L）　IL-6（ng/L）治療前　　治療后　　治療前　　治療后鹽酸利托君組　62　241.91±80.58　162.13±50.58▲　15.25±1.65　7.96±2.61▲硫酸鎂組　50　242.87±90.62　202.38±55.66▲　15.61±1.47　9.47±2.39▲t 0.627　17.241　0.362　7.448 P 0.398　0.000　0.684　0.000

表3　兩組治療前后宮頸分泌物FFN、MMP-2、MMP-9、IGFBP-1水平比較（x ± s ，μg/L）

1.2　治療方法

兩組患者入院后均取左側臥位休息，低流量吸氧及積極控制感染等，鹽酸利托君組靜滴鹽酸利托君（信東生技股份有限公司，HC20130029）100mg，根據宮縮情況調節滴速，當宮縮被有效控制后，維持輸注至少12～18h。硫酸鎂組靜滴硫酸鎂（杭州民主藥業有限公司， H33021961）5g于30min內滴完，之后減低劑量至2g/h，當宮縮被控制后再減低劑量至1g/h，注意預防鎂中毒。

1.3　觀察指標

（1）記錄藥物起效時間、延長妊娠時間及保胎情況。（2）分別在治療前及治療后24h采用ELISE法檢測血清前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）、白介素-2（IL-2）、IL-6水平，以及宮頸分泌物胎兒纖連蛋白（FFN）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、磷酸化胰島素樣生長因子-1（IGFBP-1）水平。（3）記錄不良反應發生情況。

1.4　統計學處理

本研究采用SPSS19.0統計學軟件進行統計學處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　兩組藥物起效時間、延長妊娠時間及保胎成功率比較

鹽酸利托君組藥物起效時間明顯短于硫酸鎂組（P＜0.05），延長妊娠時間明顯長于硫酸鎂組（P＜0.05），保胎成功率明顯高于硫酸鎂組（P＜0.05），見表 1。

表1　兩組藥物起效時間、延長妊娠時間及保胎成功率比較

2.2　兩組治療前后血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平比較

兩組治療后血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平均明顯下降（P＜0.05），鹽酸利托君組明顯低于硫酸鎂組（P＜ 0.05），見表 2。

2.3　兩組治療前后宮頸分泌物FFN、MMP、IGFBP-1水平比較

兩組治療后宮頸分泌物FFN、MMP-2、MMP-9、IGFBP-1水平均明顯下降（P＜ 0.05），鹽酸利托君組明顯低于硫酸鎂組（P＜0.05），見表3。

2.4　兩組不良反應發生率比較

鹽酸利托君組出現3例胃腸道不適，發生率為4.8%；硫酸鎂組出現2例，胃腸道不適，2例心率加快，發生率為8.0%；兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.738，P=0.601）。

3　討論

硫酸鎂治療先兆早產的機制主要是通過拮抗子宮平滑肌細胞鈣離子，抑制鈣離子內流，從而促使子宮平滑肌舒張，使宮縮得到抑制[3]。鹽酸利托君為β2受體激動劑，可特異性與β2受體結合，從而使細胞內的腺苷環化酶活化，抑制鈣離子釋放，起到松弛平滑肌的目的[4-5]。兩種藥物均是目前臨床治療先兆早產的常用藥。既往研究表明，鹽酸利托君治療先兆早產的臨床療效優于硫酸鎂[6-8]，本研究亦顯示，鹽酸利托君組的起效時間、延長妊娠時間及保胎成功率明顯優于硫酸鎂組（P＜0.05），與既往研究相符。

研究發現，先兆早產患者往往處于異常的免疫應激狀態，Th1、IL-4、IL-6、IL-10等水平異常表達的現象很突出[9-10]，提示調節Th1/Th2細胞因子的水平有助于治療。PGE2具有促宮頸成熟的作用，而NO具有促PGE2合成的作用[11]。本研究顯示，鹽酸利托君組治療后血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平明顯低于硫酸鎂組（P＜0.05），說明鹽酸利托君能更有效地改善先兆早產患者血清PGE2、NO、IL-2、IL-6水平。研究表明，鹽酸利托君可通過結合心臟、血管中的腎上腺素能β2受體而松弛平滑肌，從而改善子宮胎盤的血流及功能，抑制宮頸成熟；并且能調節胎盤中的免疫狀態，抑制炎癥介質表達及免疫耐受，最終更有效地繼續維持妊娠[11-12]。

研究表明，MMP的表達與宮頸纖維狀態有關，在先兆早產患者宮頸分泌物中的表達異常升高[13]。IGFBP-1與FFN密切參與機體分娩機制的啟動過程，其在在宮頸中的表達能夠反映分娩機制啟動情況[14]。因此，監測宮頸分泌物MMP、FFN、IGFBP-1有助于療效的評估。本研究顯示，鹽酸利托君組治療后宮頸分泌物FFN、MMP-2、MMP-9、IGFBP-1水平明顯低于硫酸鎂組（P＜0.05），說明鹽酸利托君能更有效地降低宮頸中MMP、FFN、IGFBP-1的表達，抑制子宮收縮，使妊娠得以維持。

本研究顯示，二藥的不良反應均較少，無明顯差異。但需注意在治療前，應做好心電圖、血壓、血糖、肝腎功能等常規檢查，治療過程中應密切監測孕婦的呼吸頻率、血壓、心率及胎心。 硫酸鎂治療時應預防鎂中毒。

綜上所述，鹽酸利托君治療先兆早產安全有效，藥物起效快，保胎成功率高，療效優于硫酸鎂。

[參考文獻]

[1] 李艷卿，陳維憲，鄧偉坤.鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的效果及與Creasy高危因素評分的關系[J].中國醫藥導報，2015，24（3）：118-121.

[2] 冉靜，黃輝萍，陳達紅，等.鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的Meta分析[J].實用婦產科雜志，2014，30（1）：65-68.

[3] 姚雪淦，鄒德學，徐威力，等.Th1/Th2細胞因子與分泌物中多項指標在先兆早產患者中的檢測價值[J].海南醫學院學報，2016，22（4）：364-366.

[4] 梅梅，張元珍.鹽酸利托君對先兆早產患者外周血CRH、一氧化氮、前列腺素E2及IL-10水平的影響[J].中國醫藥導刊，2016，18（1）：67-68.

[5] 易菁，梁海英，劉國成.鹽酸利托君和硫酸鎂聯合治療對先兆早產患者血清NO、IL-6、PGE_2水平的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（10）：2150-2152.

[6] 金菊，方小勤.鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產的療效比較及療效與Creasy高危因素評分的關系[J].現代婦產科進展，2013，22（9）：753-755.

[7] 何潔麗.鹽酸利托君對先兆早產患者血清Th1/Th2細胞因子及分泌物fFN、IGFBP-1、MMP的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2017，21（1）：87-89.

[8] 秦峰.比較鹽酸利托君和阿托班西對35歲以上先兆早產婦女保胎效果、圍生兒結局及不良反應發生率的影響[J].中國計劃生育和婦產科，2017，9（4）：68-71.

[9] 宋文惠，楊孜，郭宏霞，等.抗磷脂綜合征合并妊娠不同干預時機及干預方法抗早產效果研究[J].中國實用婦科與產科雜志，2016（10）：973-978.

[10] 張晶，周欣，張國英，等.緊急宮頸環扎術配伍鹽酸利托君治療難治性宮頸機能不全性晚期流產臨床分析[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2014，23（2）：214-216.

[11] 秦雯.硫酸鎂三聯用藥方案治療妊娠期高血壓疾病療效觀察及對妊娠結局的影響[J].中國婦幼保健，2014，29（26）：4230-4232.

[12] 唐未坤，王帆，張欣偉.硫酸鎂、酚妥拉明和硝苯地平聯合治療對妊娠期高血壓疾病患者血壓變化、妊娠結局及不良反應的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（15）：2346-2348.

[13] 袁曉勇，歐陽軍.利托君及硝苯地平作為宮縮抑制劑的治療效果及副作用的Cochrane系統評價[J].中國衛生檢驗雜志，2017（12）：1803-1807.

[14] 徐漫飛，周洋，趙巖.外周血促腎上腺皮質激素釋放激素濃度與先兆早產的相關性及其影響因素[J].中國醫科大學學報，2015，44（4）：342-345.