坦度螺酮與烏靈膠囊治療癲癇共病焦慮的療效比較

劉 星 孫美珍

1)山西醫科大學，山西 太原 030001 2)山西醫科大學第一醫院神經內科，山西 太原 030001

癲癇做為神經內科的多發病，據統計，國內有900余萬癲癇患者，國內流行病學調查顯示，其中共病焦慮約28.5%，共病抑郁障礙約43.5%[1]。CRAMER等[2]研究發現，50%的癲癇病人都會并存有情感障礙，其中出現焦慮、抑郁者甚多，患病率明顯高于正常人。焦慮是一種生理和心理的異常狀態，長期的焦慮會帶來嚴重的不良后果。

已有相關研究表明，癲癇與焦慮的發病機制均與神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)有關[3-6]。坦度螺酮作為新一代5-HT1A受體激動劑，其治療癲癇共病焦慮癥有較好療效，同時可使癲癇發作頻率降低[7]。烏靈膠囊作為一種目前應用廣泛的中成藥，多中心隨機雙盲對照研究表明其治療癲癇共病焦慮或抑郁狀態也具有較好療效[8]。目前臨床試驗中有關于坦度螺酮、烏靈膠囊對癲癇共病焦慮患者抗焦慮效果的研究，但尚缺乏兩者效果的比較研究。因此，本文比較坦度螺酮與烏靈膠囊治療癲癇共病焦慮患者的抗焦慮及抗癲癇療效。

1 資料和方法

1.1研究對象選取2016-11—2017-11山西醫科大學第一醫院神經內科門診及住院部滿足納入及排除標準的癲癇共病焦慮患者為研究對象。所有入組患者均經本人同意并簽署知情同意書。共入組56例患者，隨機分為坦度螺酮組(A組)與烏靈膠囊組(B組)，試驗過程中A組失訪1例，自行停藥1例(因價格貴)，B組失訪1例，最終有53例納入臨床研究，其中A組26例，B組27例。均衡性檢驗顯示2組間性別、年齡、婚姻狀況、癲癇病程、HAMA分值等均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2納入標準(1)年齡18歲以上，性別不限；(2)臨床及輔助檢查腦電圖表現符合國際抗癲癇聯盟(ILAE，1981年)癲癇發作分類的診斷標準；(3)服用抗癲癇藥物種類類似或相同且入組后穩定藥物劑量，入組前藥物劑量穩定1個月以上；(4)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥14分；(5)病史1 a以上；(6)近2周未服用任何抗焦慮及抗精神類藥物；(7)同意進入試驗研究并簽署知情同意書。

1.3排除標準(1)非癇性發作、癲癇持續狀態；(2)既往有焦慮或抑郁等精神病病史或家族史，有嚴重進行性神經系統疾病；(3)臨床化驗異常且有臨床意義，如嚴重心、肝、腎、肺等相關系統疾病；(4)妊娠期或哺乳期婦女及有藥物過敏者；(5)近期有服用單胺氧化酶抑制劑及其他抗焦慮藥物。

1.4研究方法

1.4.1 給藥方法：A、B 2組在接受常規抗癲癇藥物治療基礎上分別給予坦度螺酮(希德，枸櫞酸坦度螺酮片10 mg，3次/d，口服)與烏靈膠囊(佐力，烏靈膠囊3粒，3次/d，口服)，治療周期均為12周。

1.4.2 效果評估：①抗焦慮效果評估：隨訪治療后4周、8周、12周HAMA分值變化；②抗癲癇效果評估：隨訪治療后4周、8周、12周癲癇發作頻率變化。

1.4.3 觀察指標：①分別于治療前及治療后4周、8周、12周行HAMA評分并進行記錄；②分別于治療前及治療后4周、8周、12周記錄癲癇發作次數的改變，同時觀察患者生命體征及有無明顯不適主訴；③治療前及治療后12周行肝功、腎功、血常規等檢驗。

2 結果

2.1 2組治療4周、8周、12周后抗焦慮效果比較A、B 2組治療4周、8周、12周后HAMA的分值變化均較治療前下降，但組間比較無明顯差異(P>0.05)。見圖1、表2。

表2 2組不同時間段HAMA評分比較分)

圖1 2組治療前后HAMA評分比較

2.2 2組治療12周后抗癲癇效果比較A、B2組治療12周后發作頻率(次數/月)均較治療前減少，差異有統計學意義(A組：Z=-3.035，P=0.002；B組：Z=-3.404，P=0.001)。見表3。2組治療前及治療12周后發作頻率組間比較差異無統計學意義(治療前：Z=-0.597，P=0.550；12周后：Z=-0.232，P=0.861)。見表4。

表3 2組組內發作頻率比較 [M(P25，P75)]

表4 2組組間發作頻率比較 [M(P25，P75)]

2.3抗焦慮治療12周后影響治療效果的單因素分析治療12周后，以HAMA評分值14分作為分界，≥14分作為實驗組，<14分作為對照組評估可能對抗焦慮效果影響的分子因素，結果顯示，性別間比較差異具有統計學意義(P<0.05)，女性可能是影響抗焦慮效果的影響因素。學歷、籍貫、收入、癲癇病程、口服藥物等方面無明顯差異。見表5。

表5 治療12周后治療效果影響單因素分析 [n(%)]

2.4抗焦慮治療12周后影響治療效果的多因素分析給予抗焦慮治療12周后，以HAMA評分值(≥14分及<14分)作為因變量，將相關可能影響到焦慮治療效果的單因素代入 Logistic回歸方程進行多因素非條件逐步Logistic回歸分析，結果顯示：性別可能是影響焦慮療效的因素，其中女性較男性給予抗焦慮治療12周后發生HAMA評分值≥14分的風險更高(P<0.05)。見表6。

表6 治療12周后治療效果影響多因素分析

2.5不良反應治療過程中坦度螺酮組(A組)出現頭暈1例，烏靈膠囊組(B組)出現便秘、胃部不適各1例，發生率分別為3.85%、3.70%、3.70%。患者不良反應癥狀均較輕，通過改善服藥習慣及心理安慰后，上述癥狀均較前明顯好轉，治療12周后未見肝功、腎功等檢驗異常指標，2組均未發生嚴重不良事件。

3 討論

近年來，癲癇共病焦慮、抑郁患者在逐年增加，同時癲癇共病焦慮、抑郁的研究也受到關注。研究發現在癲癇患者中出現焦慮、抑郁者發病率明顯高于正常人群[9]。反復的癲癇發作及長期的情感障礙會嚴重影響患者的生活質量。本文就癲癇共病焦慮患者分別給予坦度螺酮與烏靈膠囊，結果顯示兩種藥物均可起到很好的抗焦慮及減少癲癇發作頻率的作用，兩種藥物之間效果比較無明顯差別，且無明顯不良反應。

坦度螺酮作為一種新型的5-HT1A受體激動劑，改善焦慮的效果明顯[10-12]，同時對癲癇共病焦慮、抑郁療效確切[7，13]。可能與5-HT是癲癇與焦慮共同的發病機制有關[3]。本研究給予26例癲癇共病焦慮患者坦度螺酮，隨訪4周、8周、12周后焦慮評分(12.65±1.89、10.54±2.37、8.27±2.33)較治療前(15.54±1.99)下降，差異有統計學意義，結果顯示坦度螺酮能較好的改善癲癇共病焦慮患者的焦慮癥狀，與王穎等[7，13]的研究結果相似。

烏靈膠囊是由珍貴真菌類藥材-烏靈菌精制而成，是目前應用廣泛的抗焦慮、抑郁中成藥，其中含有多種氨基酸、維生素、多糖等成份，如GABA(γ-aminobutyric acid，GABA)、GLU(glutamic acid，GLU)等，臨床試驗提示其對焦慮、抑郁的改善效果好[14-15]。同時隨機雙盲藥物對照研究表明烏靈膠囊對改善伴有焦慮、抑郁狀態的癲癇患者的情感障礙效果確切[9，16]。本研究對27例癲癇共病焦慮患者使用烏靈膠囊治療4周、8周、12周后，也發現烏靈膠囊對癲癇共病焦慮患者的癥狀改善明顯，隨訪4周、8周、12周后HAMA評分(12.04±2.78、10.22±2.65、7.67±2.59)較治療前(14.70±2.63)明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。

目前有坦度螺酮、烏靈膠囊與其他藥物的臨床對比研究，但尚缺乏兩種藥物之間效果比較的研究。本文通過癲癇共病焦慮患者在原有癲癇口服藥物不改變的基礎上給予坦度螺酮與烏靈膠囊治療，評估兩種藥物改善焦慮癥狀的療效。本文結果顯示，治療4周、8周、12周后服用坦度螺酮與烏靈膠囊均較治療前HAMA-14評分下降，但組間比較無明顯差別。表明烏靈膠囊與坦度螺酮均能較好改善癲癇共病焦慮患者的焦慮狀態。可能是由于癲癇與焦慮有共同的發病基礎，如5-HT與γ-氨基丁酸，坦度螺酮作為5-HT1A受體激動劑能增加5-HT的作用，進而發揮抗焦慮作用，而烏靈膠囊中的烏靈菌中的某些成分可使腦內的γ-氨基丁酸等成分含量發生變化，進而發揮抗焦慮作用。因此，坦度螺酮及烏靈膠囊均可作為癲癇合并焦慮患者的抗焦慮治療藥物。

坦度螺酮與烏靈膠囊在改善癲癇患者焦慮癥狀的同時也可減少癲癇發作的頻率[7，9，13]。同時在癲癇大鼠模型實驗中烏靈菌能緩解大鼠的認知障礙及使戊四氮的點燃過程延遲[17]。本文結果顯示，治療12周后兩種藥物均不同程度改善癲癇的發作頻率，抗癲癇效果比較無明顯差別，但烏靈膠囊可減少癲癇發作頻率，與彭偉鋒等[16]研究結果無明顯差異，這也說明兩種藥物對癲癇發作加重的風險較小。單因素分析及多因素Logistic回歸分析結果顯示，性別可能是影響抗焦慮效果的影響因素，女性患者在治療過程中出現HAMA評分≥14分的可能性更大，與相關研究[18-20]結果相一致。這可能與女性患者心思縝密、社會地位、婚姻狀況、家庭幸福度、職業、收入等因素有關。

本研究中2種藥物均未出現嚴重不良事件，既往研究也顯示，坦度螺酮會出現頭暈癥狀，烏靈膠囊會出現消化系統癥狀[21-22]。本文2組藥物不良反應在改為餐后服藥及給予心理疏導后緩解，考慮可能與癲癇共病焦慮患者本身的焦慮癥狀有關，因此坦度螺酮與烏靈膠囊治療癲癇共病焦慮患者安全有效。

綜上，坦度螺酮與烏靈膠囊治療癲癇共病焦慮患者的焦慮癥狀及抗癲癇均效果明確、安全性良好，同時女性可能是影響到抗焦慮效果的因素之一，需要得到關注。本研究也存在一些不足之處，在未來的研究中需要增加病例數及延長隨訪周期以更準確的評估坦度螺酮與烏靈膠囊的效果。

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