合并自限性抗CASPR2腦炎的Morvan綜合征1例報告

李陶樂　許　虹△　張林明　姚發元

1)昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科，云南 昆明 650032　2)昭通市中醫院內科，云南 昭通 657000

莫旺綜合征(Morvan syndrome)是一種罕見的免疫介導性神經系統疾病，其機制是自身免疫反應所形成的以抗接觸蛋白關聯蛋白2(CASPR2)抗體為主的抗神經元表面抗原抗體所導致的病變[1]。Morvan綜合征可累及中樞神經、周圍神經及自主神經系統，尤其可合并自身抗CASPR2免疫性腦炎[2]。本文報告昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科收治的1例合并自限性抗CASPR2腦炎的Morvan綜合征患者，以期為該病的臨床診治提供參考。

1　病例資料

1.1入院前病史患者 女，43歲，以“雙下肢肌肉疼痛2月余”收入我科。患者于入院前2個月無明顯誘因出現雙下肢肌肉疼痛，伴酸脹不適感并陣發性肌束顫動，嚴重時出現雙下肢活動受限。于當地醫院以“腰椎病”收治1周，癥狀未改善。患者于1個月前無明顯誘因發作性意識喪失1次，伴雙下肢不自主抽動，持續7～8 min后緩解恢復。至我院行心電圖檢查提示正常竇性心律，頭顱MRI(平掃+增強+DWI)未見明顯異常，5 h視頻腦電圖未見癇性放電，遂回當地醫院住院治療，半月前患者訴雙下肢疼痛加重，伴頭昏、心悸及氣促感并大量出汗，復查頭顱MRI平掃提示左側海馬區出現異常斑片狀高信號病灶(圖1)，遂以腦炎(病毒性？自身免疫性？)轉入我科。患者自發病以來，精神狀態差，反應遲鈍，易煩躁激惹，伴頻繁失眠及便秘，體質量下降3 kg。

1.2入院后體格檢查與輔助檢查入院生命體征：體溫36.5 ℃；脈率及心率均為61次/min，律齊；呼吸22次/ min，音清，未聞及干濕性啰音；血壓148/121 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體格檢查：神志清楚，精神狀態較差，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分12分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分9分，言語流利，語速較快，定向力正常，反應力稍差，記憶力減退，計算力差，簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分18分；腦神經未見異常；可見雙下肢肌肉顫搐，無肌萎縮，雙下肢肌力Ⅳ級，雙上肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常；雙下肢針刺痛覺過敏，深感覺未見異常；深淺反射正常，病理反射未引出；頸軟，無抵抗，腦膜刺激征(-)。血尿便常規、肝腎功、電解質均在正常范圍內。人類免疫缺陷病毒抗體及梅毒螺旋體檢測均為陰性。紅細胞沉降率32 mm/h。磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)26.3 IU/L，乳酸脫氫酶(LDH)288 IU/L，α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)259 IU/L。風濕免疫全套示：抗核抗體(ANA)陽性，補體C4升高至0.42 g/L，類風濕抗體譜、抗磷脂譜及ANCA檢測均未見異常。入院后第2天再行頭顱(平掃+增強+MRA+MRV)及全脊髓MRI檢查，發現雙額葉皮層下少許白質脫髓鞘改變，海馬區未見強化(圖2)；脊椎退行性改變；L3-5水平馬尾神經根強化，炎性待排。行雙下肢血管超聲未見血栓形成。行四肢肌電圖及神經傳導速度未見神經源性及肌源性損傷。行腰椎穿刺術，腦脊液有核細胞數4個/mm3，蛋白0.23 g/L，糖4.54 mmol/L，氯化物128.7 mmol/L，需氧厭氧培養、抗酸染色、墨汁染色均未見異常，腦脊液中未檢出腫瘤細胞。同時送檢血與腦脊液自身免疫性抗體，血自身免疫性抗體回報顯示，抗接觸蛋白關聯蛋白2(CASPR2)抗體IgG(++)1∶32；抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IgG(+)1∶10(北京海思特臨床檢驗所檢測)，腦脊液自身免疫性抗體未檢出。血腫瘤標志物檢測示，細胞角蛋白19片段(CA211)升高至7.93 ng/mL，胃泌素釋放肽前體升高至125.4 pg/mL。行心、肺、縱隔及胸腺增強CT檢查均未見明顯異常。

圖1　入院前頭顱MRI示左側海馬區異常高信號　圖2　入院后復查頭顱MRI示側海馬區高信號消失

1.3診斷及治療過程患者慢性起病，臨床主要表現為雙下肢肌肉神經性疼痛并顫搐，伴多汗、便秘、血壓異常等自主神經功能障礙及睡眠障礙，后癥狀加重并發作性意識喪失1次，出現精神與認知功能障礙。頭顱MRI海馬區短時間內呈現高信號，半月后復查恢復正常，血抗CASPR2抗體、LGI1抗體顯示陽性。通過患者臨床癥狀和體征及腦脊液相關自身免疫性抗體的檢出，符合Morvan綜合征的診斷標準，同時頭顱MRI回報海馬一過性受累并結合臨床及腦脊液檢查排除其他病因所致的邊緣系統功能障礙，符合抗CASPR2腦炎的診斷標準，故最終診斷合并自限性抗CASPR2腦炎的Morvan綜合征。治療初期曾遵精神科、疼痛科會診意見予度洛西汀、塞來昔布等對癥治療，癥狀未見好轉，診斷明確后予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg，qd，靜滴，連續沖擊治療5 d，后每5 d減半量，最后口服醋酸潑尼松60 mg，患者訴癥狀較前明顯好轉，囑患者出院后每2周減5 mg直至減停，隨訪未訴復發及任何異常。

2　討論

莫旺綜合征最早由法國醫學家Augustin-Marie Morvan發現并提出。由于臨床病例罕見，其確切的病因及發病機制迄今不明，目前認為該病是機體自身免疫反應產生靶向作用于神經元和突觸表面抗原的抗體，以CASPR2抗體和LGI1抗體為主，結合細胞表面的電壓門控鉀通道從而引起一系列臨床癥狀[3]。Morvan綜合征以中老年男性多見，臨床上最常累及周圍神經肌肉系統，通常表現為肌肉不自主運動，包括肌束顫動甚至肌肉顫搐，部分患者肌肉會出現神經病理性疼痛及神經性肌強直[4]。同時幾乎所有患者均伴有自主神經功能障礙，尤以全身多汗最為常見，也有不少患者出現心律失常、血壓升高，甚至心源性暈厥或膀胱、胃腸功能紊亂導致二便異常[5]。Morvan綜合征可累及部分患者中樞神經系統，表現為睡眠障礙和精神行為障礙[6-7]。由于患者血液中存在CASPR2等副腫瘤性自身免疫性抗體[8-9]，故該病可合并抗CASPR2腦炎及相關腫瘤，其中以胸腺瘤和肺癌較多見[10]。診斷Morvan綜合征主要依據臨床病史及體征，結合血、腦脊液抗神經元表面抗體檢測及頭顱MRI、肌電圖等最終確診[11]。本例患者以雙下肢肌肉病理性疼痛和不自主運動起病，病程中伴大汗、心悸、血壓異常波動、便秘等自主神經癥狀，并出現失眠及焦慮、躁狂表現，符合Morvan綜合征的臨床表現。患者曾發作性意識喪失1次，考慮心律失常所致心源性暈厥可能性大。患者血液抗CASPR2抗體、LGI1抗體均檢測陽性，故該患者Morvan綜合征診斷明確。患者入院前半月曾出現癥狀加重，頭顱MRI可見左側海馬區異常強化，入院后復查恢復正常，雖患者腦脊液抗CASPR2抗體與抗LGI1抗體滴度均較低，但結合抗CASPR2腦炎的診斷標準排除其他非特異性疾病所致[12]，考慮患者合并自限性非經典型抗CASPR2腦炎[13]。Morvan綜合征在治療方面應用常規鎮靜、鎮痛、催眠及抗抑郁藥物等僅為對癥支持治療，最根本的是應予激素或免疫抑制劑等清除體內相關的自身免疫性抗體[14]，這與自身免疫性腦炎治療方法相似[15]。本例患者曾予度洛西汀、塞來昔布等未見起效，使用甲強龍沖擊治療后癥狀較前好轉直至康復。

目前對Morvan綜合征合并自身免疫性腦炎的研究尚少，據筆者查閱相關文獻，本文首次報告了女性Morvan綜合征且合并自限性抗CASPR2腦炎的患者，本例患者予胸部增強CT未見合并腫瘤。今后更應將研究重點放在對該病更多的特異性抗體的檢測和相應腫瘤篩查以及其他更具優勢的治療方法上。

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