氟哌噻噸美利曲辛對良性陣發(fā)性位置性眩暈成功復(fù)位后殘余頭暈的影響

聶海嶺　李朝武　黎逢光　方　煌　嚴(yán)鋼莉　毛高峰　成　勇　魏海燕

解放軍第161醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430010

良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)，俗稱“耳石癥”，是最常見的外周性前庭疾病[1]。目前為止報道的年發(fā)病率為(10.7～600)/10萬，年患病率約1.6%，終生患病率約2.4%。BPPV占前庭性眩暈患者的20%～30%[1-2]。管石復(fù)位術(shù)是治療BPPV的主要治療方法[3]。根據(jù)脫落耳石的位置的不同有幾種不同的管石復(fù)位方法，合適的管石復(fù)位術(shù)能夠迅速減輕BPPV患者的癥狀。盡管管石復(fù)位術(shù)可顯著改善或治愈患者位置性眼震與眩暈感，仍有超過一半的患者在復(fù)位成功后殘留頭暈，這種殘余頭暈主要表現(xiàn)為非特異性的、連續(xù)的、非旋轉(zhuǎn)性頭暈、短暫的行走不穩(wěn)感，不伴有旋轉(zhuǎn)性或位置性眩暈，且不能被神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)并客觀評價[4]。這些未解決的癥狀可能通過身體病變(如姿勢控制能力降低或摔倒)或心理缺陷(如焦慮、驚恐、廣場恐怖、抑郁)導(dǎo)致患者的一般健康狀況受損，生活質(zhì)量下降[5]。研究報道，抗焦慮藥物可以減輕BPPV在管石復(fù)位成功后的殘余頭暈感[5]。氟哌噻噸美利曲辛臨床上用于治療輕、中度抑郁和焦慮，尤其是治療心身疾病伴發(fā)的焦慮抑郁[6]。但氟哌噻噸美利曲辛對BPPV成功管石復(fù)位后殘余頭暈?zāi)芊癞a(chǎn)生影響臨床少見報道，本研究旨在觀察氟哌噻噸美利曲辛對BPPV成功管石復(fù)位后殘余頭暈的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取解放軍第161醫(yī)院2014-01—2017-10因眩暈就診并確診為后半規(guī)管或水平半規(guī)管BPPV患者，給予管石復(fù)位術(shù)，2 d內(nèi)復(fù)查無位置性眩暈及眼震但伴有頭暈、行走不穩(wěn)感和漂浮感等殘余癥狀者。研究獲得患者本人及家屬知情同意，并簽署知情同意書。以住院ID號尾數(shù)隨機(jī)分為對照組(單號)及觀察組(雙號)，對照組28例，觀察組32例。對照組年齡(58.36±9.98)歲；男12例，女16例；后半規(guī)管19例，水平半規(guī)管9例；復(fù)位前病程(5.50±4.17)d。觀察組年齡(57.31±11.69)歲；男15例，女17例；后半規(guī)管24例，水平半規(guī)管8例；復(fù)位前病程(5.12±3.41)d。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2診斷及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：BPPV診斷采用中華耳鼻喉科分會制定的BPPV診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。所有患者在詳細(xì)詢問病史后行Dix-Hallpike試驗(yàn)，仰臥位Roll試驗(yàn)，根據(jù)位置性眼震的特點(diǎn)并結(jié)合病史做出診斷，全部患者進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，均排除迷路炎、梅尼埃病、突發(fā)性耳聾伴眩暈、前庭神經(jīng)元炎、前庭性偏頭痛及其他原因所致的眩暈。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者BPPV不同類型進(jìn)行手法復(fù)位。后半規(guī)管BPPV給予改良Epley或Semont復(fù)位法復(fù)位，水平半規(guī)管BPPV給予Barbecue或Gufoni復(fù)位法復(fù)位。在成功進(jìn)行管石復(fù)位后2 d內(nèi)復(fù)查無位置性眩暈及眼震，但伴頭暈、不穩(wěn)感、漂浮感等殘余頭暈者納入本研究。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神異常者；(2)言語交流障礙者；(3)癡呆患者；(4)有嚴(yán)重頸椎病或腰椎病影響復(fù)位者；(5)發(fā)病前有嚴(yán)重焦慮、抑郁并使用抗焦慮、抗抑郁藥物者；(6)不能配合治療者；(7)合并除BPPV外影響頭暈的疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其他前庭病變，以及控制不良的高血壓、糖尿病等；(8)多半規(guī)管耳BPPV。

1.3治療方法及療效評定

1.3.1治療方法：對照組給予內(nèi)科對癥處理，口服甲磺酸倍他司汀，12 mg/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛。氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，H20130216，規(guī)格0.5 mg，0.5 mg×20片)，2次/d，早晨、中午各服1片，連服14 d。

1.3.2療效評定：2組在治療前，治療后第7天、第14天進(jìn)行醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)、眩暈障礙量表(DHI)評分及前庭癥狀指數(shù)(VSI)評分。DHI是一種自評量表，可量化眩暈患者的主觀感受，評估眩暈的嚴(yán)重程度、治療效果和患者的生活質(zhì)量。量表共25項(xiàng)問題，可分別評定患者的軀體(P)，情緒(E)和患者的生活質(zhì)量(F)三方面損害程度。3個子量表分別有7、9、9項(xiàng)問題，每個問題均有3個備選答案，分別為“是”、“有時”、“無”。對應(yīng)評分為4、2、0，總分100分。綜合得分越高，患者主觀感覺和眩暈相關(guān)軀體、情緒和功能障礙就越嚴(yán)重。根據(jù)WHITNEY制定的分級標(biāo)準(zhǔn)，0～30分為輕微障礙，31～60分為中等障礙，61～100分為嚴(yán)重障礙[8]。HADS由14個條目組成，其中7個條目評定抑郁，7個條目評定焦慮。焦慮與抑郁兩個分量表的分值劃分為0～7分屬無癥狀，8～10分屬癥狀可疑，11～21分屬肯定存在癥狀[9]。 前庭癥狀指數(shù)(VSI)，分別對6種癥狀(平衡、眩暈、頭暈、惡心、視覺敏感、頭痛)進(jìn)行0～10分共11個等級的評分，0分代表完全正常，10分代表最嚴(yán)重[10]。

2　結(jié)果

2.12組治療前后HAD、DHI及VSI評分比較2組治療前HADS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后7 d觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療后14 d治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。治療前2組DHI總分及子項(xiàng)軀體(P)、情感(E)、功能(F)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后第7天及第14天，觀察組DHI總分及各子項(xiàng)評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。治療前2組VSI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后第7天 及第14天，觀察組VSI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表1　2組基線資料比較

表2　2組治療前后HAD評分比較分)

注：與對照組比較，aP>0.05，bP<0.01，cP<0.05

表3　2組治療前后DHI評分比較分)

注：與對照組比較，aP>0.05，bP<0.01

表4　2組治療前后VSI評分比較分)

注：與對照組比較，aP>0.05，bP<0.01

2.2藥物不良反應(yīng)治療組發(fā)生不良反應(yīng)3例，嗜睡2例，口干、便秘1例，均較輕微，未停藥。

3　討論

BPPV是眩暈最常見的耳科原因之一，BPPV的特征是對特定的頭部運(yùn)動產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)性眩暈和扭轉(zhuǎn)性眼震，頭部運(yùn)動與癥狀出現(xiàn)有數(shù)秒的潛伏期，眩暈與眼震持續(xù)時間<1 min[11]。來自橢圓囊的碳酸鈣結(jié)晶(耳石)是BPPV的發(fā)病基礎(chǔ)，對其病理生理過程的解釋目前存在2種假說。SCHUKNECHT(1969)提出的壺腹嵴頂耳石癥(cupulolithiasis)學(xué)說和HALL(1979)提出的管石癥(canalithiasis)學(xué)說[12]。兩者均為刺激學(xué)說，橢圓囊內(nèi)脫落的耳石影響外周前庭對角加速度刺激信號的接收處理，使得兩側(cè)前庭外周器官輸入信號不均衡導(dǎo)致眩暈[13]。基于上述理論多種管石復(fù)位術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，目的在于使管石碎片從半規(guī)管移除到橢圓囊，已經(jīng)成為BPPV的一線治療方法[12]。盡管管石復(fù)位改善了眩暈和眼震，有許多患者描述在復(fù)位成功后殘留非特異性頭暈，不穩(wěn)感或漂浮感，焦慮、抑郁，稱為殘余頭暈。殘余頭暈的發(fā)病率為31%～61%，持續(xù)時間從數(shù)天到數(shù)周[14]，13.67%的患者1個月后仍存在殘余頭暈[15]。而且殘余頭暈似乎與受累半規(guī)管、性別、復(fù)位次數(shù)或眼震的劇烈程度無關(guān)，但手法復(fù)位前眩暈的持續(xù)時間似乎是殘余頭暈發(fā)生的重要因素[14]。其機(jī)制不明，關(guān)于殘余頭暈的解釋主要有[14，16]：(1)半規(guī)管內(nèi)仍然存在微量的耳石碎片，激發(fā)壺腹的毛細(xì)胞興奮時不足以引起眼震，但伴有輕微眩暈；(2)BPPV患者復(fù)位后橢圓囊功能紊亂，或者合并其他的中樞或外周性前庭功能障礙疾病；(3)BPPV患者常伴精神心理障礙，如焦慮、抑郁情緒可以短期加重BPPV患者復(fù)位后的不穩(wěn)感；(4)管石復(fù)位后不完全的中樞適應(yīng)，管石復(fù)位前眩暈的持續(xù)時間可以導(dǎo)致延遲的中樞適應(yīng)；(5)當(dāng)殘余頭暈的癥狀類似于自主神經(jīng)功能障礙的癥狀時，交感神經(jīng)功能失調(diào)可能是其原因。 也有學(xué)者提出了其他發(fā)病機(jī)制，INAGAKI 等[17]研究提出，病理生理機(jī)制是神經(jīng)元變性，而不僅是機(jī)械刺激感受器，并認(rèn)為患者在成功復(fù)位眼震消失后仍有主觀癥狀可能與此有關(guān)。本研究中的60例患者在隨訪檢查中無殘余的位置性眼震，也未伴其他前庭疾病，因此，可以排除伴有其他前庭疾病導(dǎo)致的管石復(fù)位后所致的殘余頭暈。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)換，精神心理和生活質(zhì)量開始引起臨床醫(yī)生的重視，關(guān)于眩暈與焦慮、抑郁等障礙的研究逐漸增多。KIM等[18]發(fā)現(xiàn)，有殘余頭暈的BPPV患者焦慮自評量表(SAS)分值明顯高于無殘余頭暈的患者。賈慶霞等[8]采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮抑郁量表(HAMA)、眩暈障礙量表(DHI)評估良性陣發(fā)性眩暈患者焦慮抑郁狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)DHI與HAMD、HAMA得分之間呈線性相關(guān)。CHENG等[19]發(fā)現(xiàn)，DHI亞組與醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)亞組之間也具有線性相關(guān)。章燕幸等[12]用DHI量表評估老年位置性眩暈復(fù)位后殘余頭暈，發(fā)現(xiàn)BPPV患者復(fù)位后功能和軀體癥狀基本恢復(fù)正常，但情感方面仍有損害，殘余主觀癥狀可能持續(xù)存在。本研究發(fā)現(xiàn)，BPPV患者在成功管石復(fù)位后，2組HADS焦慮、抑郁評分均不正常，DHI總分及各子項(xiàng)評分按照WHITNEY制定的分級標(biāo)準(zhǔn)為輕微障礙，說明BPPV成功管石復(fù)位后發(fā)生殘余頭暈的患者存在焦慮和抑郁癥狀。周圍性前庭疾病的患者可表現(xiàn)殘余的不安全感、焦慮、抑郁等[20]，BPPV患者的眩暈癥狀通過身體、情感和心理三個方面影響患者的生活質(zhì)量[21]。BPPV患者在眩暈發(fā)作時主訴自身或周圍物體轉(zhuǎn)動，出現(xiàn)主觀上的空間定向覺錯誤，具有明顯的平衡功能障礙，同時會出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗等植物神經(jīng)紊亂癥狀，并伴有心率增快等明顯不適[22]，造成患者工作能力及生活能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，因此患者常出現(xiàn)一些情緒、情感的變化，其中焦慮和抑郁最常見，這些情緒變化很可能會引發(fā)或加重眩暈癥狀[21]。研究認(rèn)為，眩暈患者因認(rèn)知及情緒的改變，影響其康復(fù)進(jìn)程，從而延遲正常的代償過程，使患者即使在間歇期也會感到不舒服[23]。由于眩暈發(fā)作的不可預(yù)料性或前庭功能受損的殘余效應(yīng)，BPPV患者容易出現(xiàn)焦慮癥狀，這種信心的缺失可能又會干擾日常生活。部分BPPV患者由于顧慮眩暈而避免特定的體位，如睡覺時仰臥或一側(cè)側(cè)臥。這種恐懼感一直持續(xù)至內(nèi)耳功能恢復(fù)后數(shù)年，可以導(dǎo)致不安全感、易激惹，信心缺失、痛苦、抑郁或廣場恐怖癥[24]。而且，眩暈患者還可能出現(xiàn)注意力難以集中、記憶力下降和疲勞等[25]。BPPV患者管石復(fù)位后殘余頭暈可能和患者的焦慮顯著相關(guān)，尤其是在隨訪體檢和實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果沒有異常的情況下[5]。

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前庭神經(jīng)核團(tuán)不僅與許多情緒相關(guān)核團(tuán)，如臂旁核、藍(lán)斑核、中縫背核等有神經(jīng)纖維聯(lián)系，還與海馬、大腦額葉、齒狀回等有聯(lián)系。前庭神經(jīng)核通過5-羥色胺、去甲腎上腺素等遞質(zhì)與臂旁核、丘腦皮層、藍(lán)斑核、中縫背核等形成神經(jīng)環(huán)路，其綜合活動參與了平衡-焦慮間聯(lián)系。急性單側(cè)前庭損傷可改變前庭神經(jīng)核、藍(lán)斑核、中縫背核和海馬等結(jié)構(gòu)的生物胺的水平，而后者與抑郁焦慮相關(guān)[26]。提示臨床使用抗焦慮、抗抑郁藥物可能有助于減輕BPPV成功管石復(fù)位后的殘余頭暈癥狀。JUNG 等[5]報道，服用低劑量的依替唑侖進(jìn)行抗焦慮治療，有助于改善患者的焦慮，減輕殘余不適癥狀。氟哌噻噸美利曲辛片由小劑量的氟哌噻噸(0.5 mg)和小劑量的美利曲辛(10 mg)組成。氟哌噻噸作用于突觸前膜D2受體，促進(jìn)多巴胺(DA)的合成和釋放，增加突觸間隙DA水平。美利曲辛通過抑制突觸前膜對去甲腎上腺素(NE)，5-羥色胺(5-HT)的再攝取作用，增加突觸間隙NE和5-HT水平。由此可見，氟哌噻噸美利曲辛能同時提高突觸間隙DA、NE、5-HT 3種遞質(zhì)水平，達(dá)到抗焦慮抑郁的作用[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，對BPPV成功管石復(fù)位術(shù)后殘余頭暈的患者服用氟哌噻噸美利曲辛，治療組HADS的焦慮、抑郁評分、DHI總分及各子項(xiàng)評分均較對照組明顯下降，反映主觀癥狀的VSI降低，提示氟哌噻噸美利曲辛可能通過抗焦慮、抗抑郁作用減輕殘余頭暈癥狀，改善患者生活質(zhì)量。

本研究的局限之處在于觀察時間較短，未充分觀察殘余頭暈的持續(xù)時間。另一個不足之處是樣本量較少，不能排除統(tǒng)計(jì)誤差對研究結(jié)果的影響，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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