rtPA靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療急性缺血性腦卒中臨床觀察

郝云飛　陳合成　李小麗　 柴爾青

甘肅省人民醫(yī)院腦血管病中心，甘肅 蘭州 730000

急性缺血性腦卒中是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，此疾病發(fā)生后致殘率和病死率均較高[1]。其臨床癥狀一般表現(xiàn)為病人突發(fā)性昏迷、言語障礙、偏癱等，使患者平常生活無法自理，這對患者及家庭都帶來了嚴重的影響。該類病人一旦發(fā)病，則需要及時醫(yī)治，若救治不及時將會引發(fā)諸多后遺癥，將會危機到病人的生命安全[2]。因此對患者給予有效及時的治療已成為臨床中一個關(guān)鍵問題。現(xiàn)在臨床中大多數(shù)應用rtPA靜脈溶栓治療，但由于合并大動脈閉塞再通率只有13%～18%[3]，療效并不令人滿意。2015—2016年中國、北美及歐洲均修訂了急性缺血性卒中治療指南，推薦對于大血管閉塞患者在時間窗內(nèi)采用機械取栓(A級證據(jù)，一級推薦)[4-6]。近年來一些新的血管內(nèi)治療方法應用于臨床，如支架機械取栓、動脈溶栓、血管內(nèi)支架成形術(shù)等均顯著提高了閉塞血管的開通率。本次甘肅省人民醫(yī)院應用rtPA靜脈溶栓后聯(lián)合支架取栓及rtPA動脈溶栓治療AIS患者，其臨床療效較好。

1　資料及方法

1.1一般資料18例患者均隨機2015-09—2017-09甘肅省人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者中篩選而出。納入要求：(1) 發(fā)病時間<4.5 h；(2) 診斷均符合全國第4屆腦血管病學術(shù)會議制定的 AIS 的診斷標準 18例患者中男11例，女7例；年齡41～76(55.4±11.2)歲。患者發(fā)病到初始溶栓時間1.5～4.5 h；經(jīng)過血管造影證實，14例為大腦中動脈血栓形成，4例為基底動脈血栓形成，排除要求：(1)已知有顱內(nèi)出血或疑有顱內(nèi)出血；(2)血小板計數(shù)<100×109個/L；(3)3個月內(nèi)有頭部嚴重外傷或腦梗死史；(4) 服用華法林治療但 INR>1.7 或部分凝血活酶時間>15 s；(5)嚴重肝、腎、心功能不全；(6)治療前48 h內(nèi)使用過低分子肝素且凝血活酶時間高于實驗室正常值上限；(7)血糖<50 mg/dL或>400 mg/dL；(8)低密度病灶范圍大于受累半球面積的 1/3；(9)近3個月內(nèi)有胃腸道出血史、食管靜脈曲張、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤史；(10)阿替普酶過敏；(11)妊娠。

1.2方法患者入院均給予控制血壓，酸堿平衡、維持水電解質(zhì)平衡等治療，所有患者均在時間窗內(nèi)給予阿替普酶 (rtPA) 靜脈溶栓 (0.9 mg/kg，最大劑量<90 mg)。溶栓完畢后即刻復查頭顱 CT 排除腦出血或大面積梗死，因療效不佳隨即進入介入治療 (Solitaire 支架取栓及動脈溶栓。所有病例腦血管造影與血管內(nèi)治療均一次性完成。術(shù)前取得患者或授權(quán)委托人書面同意。依據(jù)病人配合程度給予麻醉方式。使用改良的Seldinger技術(shù)來穿刺右側(cè)股動脈，插入6F導管鞘，并經(jīng)過動脈鞘置入5F單彎導管進行雙側(cè)頸動脈和椎動脈的血管造影，確定血栓形成部位。然后置換6F導引導管到被栓塞血管的近端，使用微導絲把Headway或者Rebar微導管盡力向前去靠近血栓部位，再固定。同時微導管內(nèi)予以1 mg/min速度將5 mg rtPA進行血栓處的接觸性溶栓。再回撤微導管，把頭端埋入血栓中，繼續(xù)加注5 mg rtPA。等10 min后經(jīng)引導管進行復查造影，如病變段的動脈仍然未開通，行支架取栓術(shù)。在微導絲的導引下把Rebar或者Headway微管道置入閉塞動脈中盡量靠近遠端，微導管手推造影，證實閉塞血管遠段通暢。回撤微導絲，釋放支架，將Solitaire支架置于血栓處5 min后，將支架近端撤到微導管內(nèi)，然后將支架與微導管一起撤出導引導管；回撤時同時使用50 mL注射器回吸，使導引導管內(nèi)產(chǎn)生負壓，防止血栓碎片向顱內(nèi)脫落。有必要時需多次取栓。待取栓完成后，造影復查顯示血管是否已再通，如果復查造影表明閉塞血管內(nèi)血流TICI分級≥2b級，撤出導管鞘及導引導管，拔鞘，按壓30 min后，然后結(jié)束手術(shù)。

術(shù)后處理：(1)術(shù)后24 h后予以抗血小板聚集藥物治療，拜阿司匹林(100 mg/d)，氯吡格雷(75 mg/d)，1個月后長期口服拜阿司匹林(100 mg/d)；或給予抗凝治療，低分子肝素鈣(0.4 mL/d，連續(xù)用3 d)皮下注射；為避免血栓再次形成。(2)予以鈣離子通道拮抗藥物治療，尼莫地平微量泵泵入(6 mL/h)，24 h后改為口服 30 mg，tid，為防止因血栓或?qū)Ч艿拇碳ざl(fā)血管痙攣。(3)補充營養(yǎng)、能量等。(4)控制收縮壓在110～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之內(nèi)。

1.3指標判定術(shù)后第3～5天行復查頭顱DWI+MRI+MRA，了解腦血管的再通狀況，1周比較患者出院時和術(shù)前的NIHSS評分。待術(shù)后3個月之后采取改良的Rankin(modified Rankin Scale，mRS)評分評估病人的預后情況。

2　結(jié)果

2.1血管再通情況18 例患者術(shù)后即刻造影閉塞血管均成功再通(mTICI Ⅱb ～Ⅲ級)，其中12 例術(shù)后再灌注分級Ⅲ級(9例前循環(huán)，3例后循環(huán))，6例為Ⅱb 級(5例前循環(huán)，1例后循環(huán))；平均取栓次數(shù)為2.34 次。術(shù)后血管再次閉塞的有3例，均為MCA閉塞。

2.2NIHSS評分18例患者經(jīng)過1～4次取栓聯(lián)合rtPA動靜脈溶栓治療后均部分或完全再通，其再通率高達100.0%。手術(shù)前NIHSS的平均評分(22.82±3.90)分，手術(shù)后1周平均評分(9.37±2.83)，組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(t=4.8892，P<0.05)。18例患者中1例患者出現(xiàn)無癥狀性腦出血并發(fā)癥，3例患者出現(xiàn)術(shù)后血管再次閉塞導致大面積腦梗死，預后較差。

2.3術(shù)后mRS評分狀況18例患者均在手術(shù)后3個月進行隨訪，其中15例患者(83%)mRS評分，其預后良好，均≤2分，其中0分10例，1分2例，2分3例。另3例患者(17%)預后較差，其mRS評分為3分，這3例患者復查MRA提示大腦中動脈分支閉塞無再通，經(jīng)MRI表明大腦中動脈供血區(qū)域有大面積腦梗死。

3　討論

近幾年來，我國每年急性缺血性腦卒中的發(fā)病患者上百萬，這是導致死亡的最大病因之一。當前對其治療方式主要是藥物保守治療，靜脈內(nèi)藥物或動脈溶栓、取栓、血管內(nèi)機械碎栓等方式的聯(lián)合使用[7]。血管內(nèi)支架取栓可迅速恢復血流，能提高臨床的預后，其備受大家關(guān)注。以Solitaire 為代表的新型支架取栓裝置因其血管再通率高，并發(fā)癥低等特點，在取栓效果上已被5 項大型隨機對照研究(MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、REVACAST和SWIFTPRIME) 證實顯著優(yōu)于第一代取栓裝置，明顯改善了顱內(nèi)大血管急性閉塞患者的預后[8-12]。血管內(nèi)取栓技術(shù)是經(jīng)過遠端接觸血栓或近端用真空吸血栓后把其拉入到近端導管中進而取出血栓，將迅速恢復腦血流灌注，可改善其神經(jīng)功能，大大提高了臨床預后，其備受大家的關(guān)注。接觸溶栓也就是動脈溶栓是將血栓組織粉碎的途徑為將微導管及微導絲的推拉切割作用充分利用起來，同時經(jīng)導管將rtPA注入，促進溶栓藥物接觸血栓面積的增加，為閉塞血管盡可能快地將正常血流恢復過來提供良好的前提條件，同時對閉塞遠端腦血供進行一定程度的改善[13-14]，本研究中1例患者發(fā)生出血的轉(zhuǎn)化，但無癥狀，預后良好。可能與我院嚴格把握rtPA溶栓、取栓的適應癥以及完善術(shù)后的管理有關(guān)。從以往文獻報道和我院經(jīng)驗來看，患者發(fā)病時間太長已經(jīng)超過時間窗，CT檢查顯示出低密度改變或者經(jīng)MRI顯示出明確的梗死灶及術(shù)前的血壓偏高(舒張壓>100 mmHg，收縮壓>180 mmHg)的腦卒中患者，如接受取栓或溶栓治療容易發(fā)生腦內(nèi)出血[15-17]。在靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的過程中，藥物替羅非班在最近幾年中也有報道運用于血管內(nèi)治療，同時國內(nèi)外研究證明，替羅非班能夠促進新鮮梗死組織微循環(huán)的顯著改善，對微血栓能夠有力抑制[18-22]，作為可逆的Ⅱ b/ Ⅲ a 受體拮抗劑，它具備抑制血小板聚集作用確切，起效及代謝快等特點。替羅非班在缺血性腦卒中介入治療中的應用目前還有很大爭議。SUH 等[23]在急性顱內(nèi)動脈閉塞再通及支架置入術(shù)中應用替羅非班，結(jié)果顯示血管再通率高，再閉塞率低，且出血并發(fā)癥較低。相反，KELLERT等[24]研究顯示，在溶栓聯(lián)合支架置入術(shù)治療時應用替羅非班會增高致死性顱內(nèi)出血和轉(zhuǎn)歸不良的風險。不過該試驗存在一定局限性，首先是該試驗為非隨機試驗設計；而且有些病例在替羅非班使用前就已有血管內(nèi)皮損傷，所以不能認為所有出血事件均與替羅非班相關(guān)。本次研究在橋接治療中運用rtPA也是一種全新嘗試，rtPA價格昂貴，一般規(guī)格為50 mg一瓶，我們在根據(jù)體質(zhì)量計算出的rtPA用量往往會有很多剩余，直接扔掉非常浪費，所以將這些剩余的藥更好的用到患者的身上也不失為一種很好的方法，在本研究中，嚴格把控適應證，患者往往能得到更好的預后。

rtPA靜脈溶栓后聯(lián)合支架取栓及rtPA動脈溶栓治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS) 的療效顯著，可有效促進患者血管再通，安全性較高，但不是所有患者均適用于該項技術(shù)，本研究中的病例選取均是在支架取栓一次失敗后才進行的動脈接觸溶栓后再次取栓患者，因此本研究的病例數(shù)較少，這對于取栓困難的患者不失為一項較好的選擇，該項技術(shù)是否有更嚴重的出血并發(fā)癥不得而知，需要大樣本進行隨機對照深入研究。

[1]何曉斌，潘文，劉毅，等.急性缺血性腦卒中介入治療體會[J].貴州醫(yī)藥，2014，38(10)：906-907.

[2]吳泳鈞，李記華，羅玲玲，等.急性缺血性腦卒中Solitaire AB支架取栓術(shù)中護理[J].護理實踐與研究，2014，11(3)：65-66.

[3]RHA JH，SAVER JL.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta-analysis[J].Stroke，2007，38：967-973.

[4]POWERS WJ，DERDEYN CP，BILLER J，et al. 2015 AmericanHeart Association /American Stroke Association focusedupdate of the 2013 guidelines for the early management ofpatients with acute ischemic stroke regarding endovasculartreatment[J]. Stroke，2015，46(10)：3 020-3 035.

[5]高峰，徐安定. 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015[J]. 中國卒中雜志，2015，10(7)：590-606.

[6]WAHLGREN N，MOREIRA T，MICHEL P，et al. Mechanical thrombectomyin acute ischemic stroke：consen-sus statement byESO-Karolinska Stroke Update 2014 /2015，supported by ESO，ESMINT，ESNR and EAN[J]. Int J Stroke，2016，11(1)：134-147.

[7]楊云娜，李彤，孫永全，等.Solitaire AB支架機械取栓聯(lián)合動脈溶栓治療急性缺血性腦卒中療效觀察[J].安徽醫(yī)學，2015，38(6)：669-672.

[8]BERKHEMER OA，F(xiàn)RANSEN PS，BEUMER D，et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372(1)：11-20.

[9]CAMPBELL BC，MITCHELL PJ，KLEINIG TJ，et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Eng J Med，2015，372(11)：1 009-1 018.

[10]GOYAL M，DEMCHUK AM，MENON BK，et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1 019-1 030.

[11]JOVIN TG，CHAMORRO A，COBO E，et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ische-mic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2 296-2 306.

[12]SAVER JL，GOYAL M，BONAFE A，et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2 285-2 295.

[13]杜彥龍. 動脈內(nèi)接觸性溶栓及機械碎栓治療急性腦梗死效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(9)：26-7.

[14]LI Q，HAN X，LAN X，et al.Inhibition of tPA-induced hemorrhagic transformation involves adenosine A2b receptor activation after cerebral ischemia[J].Neurobiol Dis，2017，108：173-182.

[15]蔡蕭君，劉海峰，鐘海峰，等.動脈溶栓聯(lián)合 Solitaire AB 支架治療急性缺血性腦卒中療效觀察[J].疑難病雜志，2016，15(2)：127-130.

[16]WANG J，F(xiàn)U X，ZHANG D，et al.Effects of crenolanib，a nonselective inhibitor of PDGFR，in a mouse model of transient middle cerebral artery occlusion[J].Neuroscience，2017，364：202-211.

[17]WANG J，F(xiàn)U X，ZHANG D，et al.ChAT-positive neurons participate in subventricular zone neurogenesis after middle cerebral artery occlusion in mice[J].Behav Brain Res，2017，316：145-151.

[18]顧大群.顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療臨床研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學，2013.

[19]李娟，李春堅.抗血小板藥物作用機制及相關(guān)問題[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015，35(1)：8-13.

[20]梁磊，黃志恩，羅高權(quán)，等.雙聯(lián)抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的療效及安全性研究現(xiàn)狀[J].解放軍醫(yī)學雜志，2014，39(2)：167-171.

[21]CICCONE A，MOTTO C，ABRAHA I，et al.Glycoprotein IIb/IIIa inhibitorsfor acute ischemic stroke[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，3：CD005208.

[22]曹乾，史瑾，許長祿，等.急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)中替羅非班不同用法比較研究 [J].中國實用內(nèi)科雜志，2016，36(4)：372-328，341.

[23]SUH SH，LEE KY，SEO KD，et al.Recanalization of acute intracranial artery occlusion using temporary endovascular bypass technique[J].Neurointervention，2013，8(2)：80-86.

[24]KELLERT L，HAMETNER C，ROHDE S，et al.Endovascular stroke therapy：tirofiban is associated with risk of fatal intracerebral hemorrhage and poor outcome[J].Stroke，2013，44(5)：1 453-1 455.