D-二聚體對顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷價值的Meta分析

任紅瑞　郭　棟　閆　磊　水少鋒

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科，河南 鄭州 450052

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是腦靜脈回流受阻的一類腦血管疾病。靜脈竇血栓形成能夠使靜脈壓增加，引起靜脈水腫、顱內(nèi)壓升高、腦腫脹等[1]。CVST的年發(fā)病率(2～4)/100萬，雖然隨著技術(shù)的改進(jìn)，CVST患者較以前能得到較早的診治，其中80%的患者擁有較好的預(yù)后，但部分患者仍出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如神經(jīng)功能缺損等，甚至造成死亡[2]。因此，早期診斷和及時治療是CVST患者有較好預(yù)后的關(guān)鍵。頭部CT是檢查腦血管病的關(guān)鍵，但對CVST的診斷不敏感。相關(guān)研究報道，MRI與MRV聯(lián)合診斷CVST的敏感度高達(dá)96%。MRI可對滲血、輕度水腫的腦組織病變進(jìn)行多方位成像，以幫助診斷。MRV適宜檢查較大的靜脈、靜脈竇，但不適用于皮層靜脈的診斷。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)通過對靜脈竇動態(tài)觀察，可發(fā)現(xiàn)各靜脈血管的充盈形態(tài)，測定腦動脈期、毛細(xì)血管期和靜脈期的循環(huán)時間，明確血栓部位，清晰顯現(xiàn)皮層靜脈截斷、靜脈竇狹窄、靜脈間側(cè)支循環(huán)，是CVST診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但有一定的創(chuàng)傷性[3]。

本研究對現(xiàn)有的相關(guān)實驗研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，運用循證醫(yī)學(xué)的概念，采用Meta分析評價生物標(biāo)記物對CVST診斷的價值，從中篩選出可用于顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的生物標(biāo)記物。

1　對象與方法

1.1研究對象國內(nèi)外于2000-01—2015-07公開發(fā)表的關(guān)于D-二聚體作為CVST的診斷標(biāo)記物的研究文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫作為文獻(xiàn)的主要來源，發(fā)表年限在2000-01—2015-01，檢索詞設(shè)置為“顱內(nèi)靜脈竇血栓形成”“血清標(biāo)志物”“基因標(biāo)志物”；英文以PubMed數(shù)據(jù)庫為文獻(xiàn)檢索的主要來源，檢索詞為“cerebral venous sinus thrombosis”“serum mark-ers” “gene markers”

1.3文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為CVST患者，對照組的研究對象則是臨床懷疑患顱內(nèi)靜脈竇血栓以金標(biāo)準(zhǔn)診斷非顱內(nèi)靜脈竇血栓患者，且對照組無其他腦血管疾病，所有研究對象不限定年齡、性別和民族等；(2)病例詳細(xì)完整；(3)通過顱腦MRI聯(lián)合MRV或DSA檢查確診；(4)提供生物標(biāo)志物單獨診斷顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷結(jié)果；(5)正確和規(guī)范的研究方法，且對于同一研究或同一作者單位形同項目的多次發(fā)表的文獻(xiàn)，采用其最新或最完整的文獻(xiàn)報道；(6)納入的中英文文獻(xiàn)均為全文。

1.4文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不能直接獲得四表格數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)或通過計算也不能獲得四表格的文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒炘O(shè)計有缺陷；(3)個例報道或綜述；(5)無實驗對照組；(6)研究對象為顱內(nèi)靜脈竇血栓或腦血栓；(7)僅有生物標(biāo)志物聯(lián)合診斷顱內(nèi)靜脈竇血栓的結(jié)果，無單獨診斷結(jié)果。

1.5數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取包括3個部分：第一是文獻(xiàn)的作者、實驗組病例數(shù)和對照組人數(shù)等一般資料；第二是cutoff值(方法學(xué)特征)；第三是文獻(xiàn)的研究結(jié)果特征：CVST患者的病例數(shù)、死亡病例數(shù)、出血病例數(shù)。

質(zhì)量評估：對納入的文獻(xiàn)采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)進(jìn)行性評價，分別由2名評價者對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀并整理和提取數(shù)據(jù)，評價文獻(xiàn)的指標(biāo)共14條，且QUADAS量化表中的每條都有“是”或“否”或“不清楚”3個不同的選項，“是”或“否”代表著“滿足”或“不滿足”此條標(biāo)準(zhǔn)，“不清楚”代表無法從文獻(xiàn)中獲得想要的信息。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法通過Meta軟件對計數(shù)資料檢驗異質(zhì)性，通過計算合并敏感度(sensitivity，SEN)、合并特異度(specificity，SPE)及診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)評價診斷效能，并附帶說明SROC曲線下面積(area under curve，AUC)。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫共檢索出中文文獻(xiàn)1 482篇和英文文獻(xiàn)1 093篇，經(jīng)過評估人員篩選，共納入64篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)56篇和英文文獻(xiàn)8篇。圖1為文獻(xiàn)檢索、納入和排除的流程圖。

2.2D-二聚體納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取在最終納入的8篇文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)7篇。總CVST患者385例，對照組764例，納入文獻(xiàn)的診斷實驗結(jié)果見表1。

圖1　Meta分析文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

編號作者病例組(n)對照組(n)真陽性(TP)假陰性(FN)假陽性(FP)真陰性(TN)1劉自勤2013[4]20201604202KOSINSKI2004[5]35308342712813LALIVE2003[6]12421042384CUCCHIARA2005[7]38301109105GHAFFARPOUR2008[8]563020141696TANISLAV2011[9]91352267637MENG2014[10]11221632521948GROUDA2010[11]21831812371

2.3Meta分析結(jié)果圖2～4分別為D-二聚體對顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的合并靈敏度、合并特異度、合并診斷比值比的森林圖。Meta分析顯示，合并靈敏度為0.71(0.64，0.76)，合并特異度0.96(0.95，0.97)，合并診斷比值比85.85(435.9，205.27)。圖5為D-二聚體對顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的SROC曲線圖，AUC值為0.941 5，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.049 4。

圖2　合并靈敏度

圖3　合并特異度

圖4　合并診斷比值比

圖5　納入研究的SROC曲線

3　討論

D-二聚體對血液的流動狀態(tài)和組織修復(fù)有重要作用，能夠維護(hù)血管壁的正常通透性。利用D-二聚體免疫學(xué)效應(yīng)，能夠產(chǎn)生單克隆抗體而發(fā)生特異度反應(yīng)，能夠反映出體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶活性，在臨床上D-二聚體作為一種特異性分子標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用。下肢深靜脈血栓及肺動脈栓塞的診斷已開始廣泛使用D-二聚體[12]。有研究表明，有較低或中度患病風(fēng)險的人群可以結(jié)合陰性D-二聚體數(shù)值，就可以較為準(zhǔn)確地排除下肢深靜脈血栓及肺栓塞[8，13]。KSINSKI等[14]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在CVST的敏感性97.1%，特異度91.2%。目前，雖然有文獻(xiàn)報道D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷的作用，但D-二聚體的有效性還存在爭議。因此，在此基礎(chǔ)上，我們通過Meta分析收集國內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評價。

本研究顯示，D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中的合并敏感度為0.71(95%CI0.64～0.76)，說明還有29%的漏診率，當(dāng)D-二聚體的檢測結(jié)果為陰性，也有患顱內(nèi)靜脈竇血栓的這種可能性。合并特異度為0.96(95%CI0.95～0.97)，說明D-二聚體的臨床可信度較高，對顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷率很高。D-二聚體在顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中的比值比為85.85(95%CI35.90～205.27)，說明D-二聚體檢測的方法基本上可以排除CVST，誤診的可能性較小，顱內(nèi)靜脈竇血栓診斷中D-二聚體的使用有較強的診斷效能。

另外，我們又對D-二聚體假陽性結(jié)果的影響因素進(jìn)行了總結(jié)。研究表明，接受腦梗死降纖治療后的患者術(shù)后第7天時，對照組血漿D-二聚體水平同實驗組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。研究顯示，腦梗死發(fā)病時及病后4～5 d患者血清D-二聚體會顯著提高，病后2周末會逐漸恢復(fù)到一般水平[16]。另有研究表明，D-二聚體的水平會因發(fā)病癥狀與測定時間隔時間不一致，其結(jié)果也有很大差異[17]。孕晚期婦女血漿D-二聚體含量明顯增高，機體可能存在血栓的危險性[18]。一些學(xué)者提出，在此類人群中應(yīng)提高D-二聚體的分析閾值，從而減少假陽性結(jié)果。針對D-二聚體假陰性結(jié)果的問題，有研究發(fā)現(xiàn)，CVST患者從出現(xiàn)臨床癥狀到就醫(yī)的時間越長，其D-二聚體假陰性率越高[19]。以單純頭痛為主要癥狀的患者，依據(jù)D-二聚體的測定值來診斷顱內(nèi)靜脈竇血栓的假陰性會很高，不能排除顱內(nèi)靜脈竇血栓的形成[20]。由于檢測過晚或抗凝治療都可能影響血漿D-二聚體的試驗結(jié)果，需注意其臨床癥狀出現(xiàn)的時間，并做進(jìn)一步的檢查。

本研究所做的系統(tǒng)評價仍具有一定局限性。(1)未將D-二聚體測定值不一樣的臨界點做亞組分析，因納入Meta分析的所有文獻(xiàn)中的D-二聚體檢測數(shù)值未進(jìn)行分層。(2)本研究結(jié)果可能出現(xiàn)發(fā)表性偏倚，是因為在研究過程中未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)。(3)口服避孕藥和懷孕對檢測D-二聚體的數(shù)值影響很大[21]，本研究未對口服避孕藥患者的D-二聚體測定值進(jìn)行單獨分析，納入文獻(xiàn)中的懷孕顱內(nèi)靜脈竇血栓患者也未提及。

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