輸血相關急性肺損傷的研究進展

江 穎，莊 遠，孫桂香，皮紅英，汪德清

解放軍總醫院第一醫學中心 輸血科，北京 100853

輸血相關急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是在輸血過程中或輸血后6 h內發生的以急性非心源性肺水腫、低氧血癥為主要臨床表現的綜合征，它是目前最常見的致死性輸血反應之一[1-2]。最早的TRALI 可追溯到1951年，Barnard[3]報道了1 例因輸血引起過敏性急性肺反應后死亡的急性白血病病例。1983 年國際上正式確立TRALI 為一種獨立的疾病，它的發生主要與被動輸入抗白細胞抗體有關[4]，每輸注1 U 血液制劑，發生率增加0.02%[5]。一系列研究發現血漿、血小板、冷沉淀、粒細胞、紅細胞、免疫球蛋白等都會引發TRALI[6-9]，但首要危險因素是輸注了女性捐獻者的血漿，每單位血漿輸注使TRALI 發生率增加0.008%[10]，危重患者輸注后風險明顯增高[11]。FDA 統計顯示2012 - 2016 年TRALI 死亡率高達34%[12]。在我國，由于TRALI 的臨床病例報道和基礎研究有限，血液預警系統不完善，導致其漏診率和誤診率較高。為提高臨床醫師對TRALI 的認識，我們從病理生理機制、診斷、治療等方面對其進行回顧性分析、總結，以加深對其的認識和關注，對進一步提高安全輸血具有重要意義。

1 輸血相關性急性肺損傷的定義、發病機制和病理

1.1 定義 TRALI 是指輸入血液或血液制品后的數小時內，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌散性肺間質及肺泡水腫，從而導致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭[13]。在國際上TRALI 常用的定義[14]來自于2005 年國家心臟、肺和血液研究所工作組或2004 年加拿大共識會議[15]。2019 年Vlaar 等[16]通過德爾菲法更新了TRALI 的概念，其中“可能的TRALI”一詞被刪除。提出了TRALI Ⅰ型(無ARDS 危險因素)和TRALI Ⅱ型(有ARDS 危險因素或有輕度ARDS)的術語(表1)。

1.2 發病機制

1.2.1 “二次打擊”(Two-hit)模型 TRALI 與急性肺損傷和呼吸窘迫綜合征均為兩次臨床打擊的結果。“First-hit”包括長期酗酒、抽煙、休克、肝手術、機械通氣時氣道壓峰值升高、白細胞介素10(interleukin-10，IL-10)水平降低和全身性炎癥。其中全身性炎癥可以通過血漿細胞因子譜中的IL-6、IL-8 和C 反 應 蛋 白(C-reactive protein，CRP)水平升高反映[17-19]。C 反應蛋白作為一種炎性標志物在TRALI 患者中升高。在小鼠模型中，CRP 通過增加中性粒細胞水平使肺內中性粒細胞聚集，對人體形成“First-hit”[20]。“Secondhit”可能由血制品中抗白細胞抗體或其他因素引起。在80%的病例中，抗人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)Ⅰ類、Ⅱ類抗體或抗粒細胞特異性抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗體與觸發TRALI 有關[21]，而20%的病例是由非抗體因素或生物反應調節機制造成，包括脂質和老化的血細胞[22]。也就是說任何因素引起的炎癥都是啟動中性粒細胞或其他效應細胞的“First-hit”，這也是危重患者更容易發生TRALI 的原因。

1.2.2 抗體介導的TRALI 50% ～ 80% 的TRALI患者輸注的血液成分中含HLA 和HNA 抗體。HLA 是具有高度多態性的同種異體抗原，分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。一項回顧性分析顯示HLA-Ⅰ類抗體占TRALI 病例的14.3% ～ 26.7%，HLA-Ⅱ類抗體占0 ～ 6.7%[23]。血液制品中HLA-Ⅰ類抗體，可直接與受體血液中的粒細胞、內皮細胞表面抗原結合，激活粒細胞，導致內皮細胞功能障礙；HLA-Ⅱ類抗體，可通過單核細胞，引起促炎介質的釋放，如IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子，激活中性粒細胞，損傷肺血管內皮細胞，導致毛細血管滲透性增加，進而誘發TRALI[24]。

表1 TRALI 的臨床定義Tab. 1 Clinical definitions for TRALI

HLA 主要存在于中性粒細胞表面，也存在于單核細胞、淋巴細胞、血小板和自然殺傷細胞表面。它可以誘導嚴重的TRALI，占TRALI 病例的16.7% ～28.6%[23]。不同的抗體通過不同的途徑激活內皮細胞、單核細胞、血小板和淋巴細胞誘發TRALI。

1.2.3 非抗體介導的TRALI 非抗體介導的TRALI可能是由生物反應調節劑直接對肺內皮細胞進行攻擊造成的。紅細胞中儲存的脂質可能激活肺內皮細胞[21]。此外，在脂多糖誘導的大鼠模型中，儲存在血小板中的血漿和脂質可能誘發TRALI[25]。血小板衍生的血管內皮生長因子也可能增加大鼠肺血管的通透性[26]。生物反應調節劑也可能通過血小板儲存的中性粒細胞介導TRALI[27]。此外，在脂多糖誘導的小鼠中，紅細胞中的脂類物質可以激發中性粒細胞并誘發急性肺損傷[28]。

1.2.4 細胞因子譜 一項病例對照研究顯示TRALI患者輸血前后IL-6 和IL-8 均升高，輸血前后IL-10 水平均較低，同時輸血前后患者粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子或腫瘤壞死因子-α 無明顯變化[29]。另一項研究顯示接受心臟手術患者TRALI發生前后IL-6和IL-8均升高[30]，而Toy等[17]和Kapur 等[18]的研究顯示TRALI 患者僅出現輸血前IL-8 升高，輸血后IL-10 降低或未升高。因此IL-8 升高和IL-10 降低可能有助于TRALI 的診斷。

1.3 肺組織病理表現 國內有學者建立了TRALI的大鼠模型，肺組織病理顯示肺泡間隔明顯增寬，肺泡壁損傷、斷裂，微血管擴張、充血，組織間隙有滲出的紅細胞，肺泡腔內可見大量紅細胞及炎癥細胞，間質間隙充滿中性粒細胞為主的炎性細胞浸潤[31]。Kopko[32]對因TRALI 而死亡的患者尸體解剖發現，肺充血、堅實而沉重，顯微鏡下肺泡有彌漫性損傷，表現為水腫、出血、透明膜形成，肺泡細胞肥大，肺間質炎癥反應，這都是第2 次打擊機制的有力證據。

2 輸血相關急性肺損傷的診斷及治療

2.1 診斷與鑒別診斷 TRALI 的臨床表現包括呼吸困難、呼吸急促、低氧血癥，有時伴僵硬、心動過速、發熱、體溫過低、低血壓或高血壓，機械通氣患者氣管插管內可見大量泡沫狀粉紅色液體。胸部X 線片顯示雙肺間質浸潤。在鑒別診斷上TRALI 需要與輸血相關循環超負荷(TACO)相鑒別。輸血相關循環超負荷與TRALI 的臨床癥狀和胸片表現相似，但由于發病機制不同，可通過B型鈉尿肽、肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、心電圖，結合大量輸液史進行鑒別。另外，CRP 和白細胞介素可反映TRALI 患者炎性水平。從本質上說，這些數據對TRALI 的診斷，大部分為臨床診斷，沒有明確的、高特異性的實驗室及影像學檢測指標。

2.2 治療 TRALI 缺乏有效的治療方法，以支持性措施為主，如吸氧或機械通氣、應用利尿劑、限制入量和肺保護性通氣策略[33]。肺保護性通氣策略包括：1)限制潮氣量和氣道壓(即用小潮氣量進行機械通氣)；2)在吸氣時加用足夠的壓力使萎陷的肺泡復張，呼氣時用適當的PEEP 保持肺泡開放，即“肺開放”策略。

目前有學者對潛在的治療方法進行了探討，包括基于免疫的策略來阻斷供體抗體或對輸入抗體的免疫反應。其中最有意義的治療措施是對受血者進行IL-10 治療、降低CRP 水平、靶向活性氧化物或阻斷IL-8 受體[34]。在小鼠模型中，IL-10治療不僅具有預防作用，而且具有治療作用[19]。在健康志愿者的研究中IL-10 給藥被證明是安全和耐受的[35]。TRALI 為自限性疾病，多數患者經過及時有效的治療后12 ～ 24 h 癥狀緩解，再經過3 ～4 d 治療，肺部浸潤征象可迅速消失，不會遺留永久性的肺損傷。但對于危重癥患者來說，Vlaar 等[11]在一項關于TRALI 影響因素的研究中發現，90 d未愈的重度TRALI 患者病死率高達47%。

3 輸血相關急性肺損傷的預防

3.1 篩選獻血者 大量研究表明HLA 和HNA 抗體水平在妊娠史女性中顯著升高，輸注妊娠女性捐獻者血漿是導致大多數患者因TRALI 死亡的主要原因[36]。2003 年英國首先頒布輸血政策“以男性為主導供體提供新鮮冰凍血漿”[37]，調整策略后SHOT 報告顯示TRALI 由2003 年的24 例下降至2017 年的3 例[38]。2014 年美國AABB 標準提出“血漿和全血液制劑應當從男性、未孕女性或多次檢測HLA 抗體陰性的妊娠女性獻血者中采集”[39]。2016 年FDA 的報告顯示TRALI 由2006 年的35例下降至2016 年的8 例[12]。一項Meta 分析報道，排除女性獻血者后，輸注血漿引起的TRALI 發病率降低了73%(95% CI ：62% ～ 80%)[37]。

3.2 其他預防 病毒滅活血漿和血小板添加劑溶液均可以降低TRALI 的發生率。除此之外，患者血液管理(patient blood management，PBM)對降低TRALI 的發生率也起到重要作用。輸注量是所有肺部輸血反應的危險因素，減少輸血是PBM 的核心原則。臨床Meta 分析表明限制性輸血可降低其發病率[40]。過去5 年，PBM 策略使許多發達國家輸血量大幅下降[41-43]，在減少輸血量的同時，輸血相關不良事件發生率也較低[44]。

4 輸血相關急性肺損傷的監控

目前TRALI 的流行病學數據主要通過醫療機構主動上報的形式獲得，可獲得的臨床病例報道和基礎研究較少，可能是由于臨床一線醫師對此不良反應認識不足、診斷標準未規范，導致臨床誤診或漏診率相對過多。Clifford 等[45]通過查閱病例發現78 例確診患者，醫生主動上報的僅有11 例，占11.4%。為獲得更多的臨床資料，該團隊設計了基于電子病歷的監控算法，提高了TRALI 的確診率，其敏感度和特異性分別為83.9%(95% CI ：74.4% ～ 90.4%)和89.7%(95% CI ：80.3% ～ 95.2%)，這種主動監測的方式為輸血不良反應監測體系的建立提供了較好的范例。

5 小結

目前我國缺乏完善的輸血不良反應監測體系，對于TRALI 的處理措施、防控策略缺乏相應規定[46]。因此進一步開展TRALI 發病機制的研究，調整獻血者篩選策略，建立適合我國的監測方式和診療指南，提高臨床醫護對輸血不良事件及時上報的意識、開展血源追蹤、全程監控，是防治TRALI 的重要手段，對保證臨床輸血安全具有重要意義。