復發(fā)性軟組織肉瘤的治療進展

宋宏凱,孫保勇

(1 濟南大學·山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，濟南250117；2 山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院)

軟組織肉瘤是來源于間葉組織和與其交織生長外胚葉神經(jīng)組織的惡性腫瘤，其病因和發(fā)病機制尚不明確。軟組織肉瘤可發(fā)生于任何年齡人群，但發(fā)病率較低，在成人惡性腫瘤中約占1%，在青少年惡性腫瘤中約占6.5%[1]。由于良性軟組織腫瘤很常見，很多軟組織肉瘤患者初診時被認為是良性腫塊，僅行局部切除或摘除，術(shù)后很容易復發(fā)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性軟組織肉瘤患者預后與腫瘤大小、位置、病理分期、復發(fā)次數(shù)以及復發(fā)間隔時間有關(guān)[3～5]。復發(fā)性軟組織肉瘤腫瘤大小比原發(fā)性腫瘤更小，位置更深，惡性程度更高，并且復發(fā)次數(shù)越頻繁、復發(fā)間隔時間越短，患者預后越差[6]。因復發(fā)性軟組織肉瘤惡性程度高且極易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，已越來越受到臨床醫(yī)師關(guān)注。目前，對復發(fā)性軟組織肉瘤尚無特效治療方法。傳統(tǒng)治療軟組織肉瘤的方法主要包括外科手術(shù)、全身化療、局部放療以及靶向藥物治療，而復發(fā)性軟組織肉瘤的治療方法更為復雜，通常需要幾種方法聯(lián)合治療。但即使治療后腫瘤得到局部控制，復發(fā)性軟組織肉瘤患者總體生存率仍較低。因此，復發(fā)性軟組織肉瘤的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。本文結(jié)合文獻就復發(fā)性軟組織肉瘤的治療進展作一綜述。

1 手術(shù)治療

外科手術(shù)是治療原發(fā)性或復發(fā)性軟組織肉瘤最主要的治療方式，通過外科手術(shù)切除方式能夠最大限度地延長患者術(shù)后生存時間，提高無病生存率。有研究發(fā)現(xiàn)，對原發(fā)性或復發(fā)性軟組織肉瘤進行R0切除(即手術(shù)切緣達到顯微技術(shù)下的無瘤細胞存在)，可明顯降低局部復發(fā)率[7]。而外科手術(shù)切除面臨的主要問題是如何獲得安全的手術(shù)切除邊緣，目前Enneking建立的手術(shù)分類方法已被接受并廣泛應用，具體分類方法參照郭衛(wèi)所編的《中華骨科學：骨腫瘤卷》[8]。有研究認為，手術(shù)切緣陽性是導致復發(fā)性軟組織肉瘤復發(fā)的獨立危險因素[9,10]。因此，精準的外科手術(shù)切除是阻止復發(fā)性軟組織肉瘤再次復發(fā)的重要因素，也是解決患者痛苦最迅速、最直接的方法。King等[11]收集了117例手術(shù)切緣陰性的軟組織肉瘤患者，根據(jù)手術(shù)切緣距腫瘤邊緣距離分為<1、1～5、>5 mm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切緣距腫瘤邊緣距離>5 mm者術(shù)后復發(fā)率最低。表明足夠的手術(shù)切緣可減少復發(fā)性軟組織肉瘤術(shù)后再次復發(fā)。在面對四肢較大的腫瘤(>10 cm)時，不可避免地考慮是否需行截肢從而達到安全的手術(shù)切緣。但有研究發(fā)現(xiàn)，截肢手術(shù)并不能降低惡性程度較高的復發(fā)性軟組織肉瘤患者術(shù)后復發(fā)率和病死率。因此，軀干部腫瘤的手術(shù)切除范圍應擴大已達到安全的手術(shù)切緣，但對四肢較大、惡性程度較高的復發(fā)性軟組織肉瘤需考慮患者術(shù)后預后情況和生活質(zhì)量，慎重選擇是否截肢。目前，國內(nèi)外學者一致認為應盡可能行保肢手術(shù)。有學者對復發(fā)性軟組織肉瘤保肢或截肢手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，截肢并不能很好地阻止軟組織肉瘤復發(fā)和患者死亡[6]。因此，通過手術(shù)將腫瘤完整切除是治療復發(fā)性軟組織肉瘤最基本的方法，應當在充分衡量患者術(shù)后生存質(zhì)量和疾病進展后，慎重選擇截肢手術(shù)[6,12,13]。

2 化學治療

化學治療是一種通過多種途徑給藥且作用于全身腫瘤細胞的治療手段，是某些有全身播散傾向腫瘤和各種中晚期惡性腫瘤的主要治療方法。軟組織肉瘤亞型較多，他們具有不同的遺傳學改變和臨床學行為，對化學治療的效果亦不相同。由于軟組織肉瘤的惡性程度較高，復發(fā)后大部分患者放棄治療，目前對其化學治療缺乏系統(tǒng)性治療經(jīng)驗。石遠凱等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對不同病理類型軟組織肉瘤實施不同的化療方案，可使患者獲得最大的生存收益。有研究發(fā)現(xiàn)，對高級別或復發(fā)性肢體軟組織肉瘤術(shù)后接受異環(huán)磷酰胺和蒽環(huán)類方案化療，可顯著提高患者無病生存期和總生存期[12]。提示術(shù)后應用環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星和達卡巴嗪可顯著提高患者無病生存期，降低局部復發(fā)率。近年臨床研究證實，多西他賽與吉西他濱聯(lián)合應用治療軟組織肉瘤效果良好。有研究采用多西他賽、吉西他濱以及靶向藥物貝伐單抗治療復發(fā)性軟組織肉瘤20例，其中11例腫瘤得到穩(wěn)定控制，平均化療6個周期，中位總生存期為11個月，中位無進展生存期為5個月[15]。雖然上述化療方案均未發(fā)現(xiàn)痊愈者，但可明顯延長復發(fā)性軟組織肉瘤患者生存時間。另有研究認為，吉西他濱聯(lián)合多西他賽是治療晚期軟組織肉瘤及復發(fā)性軟組織肉瘤一個較好的選擇[16]。通過對軟組織肉瘤預后因素分析發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性軟組織肉瘤腫瘤更小，位置更深，惡性程度更高，患者預后更差。在治療復發(fā)性軟組織肉瘤時，是否可繼續(xù)沿用原發(fā)性軟組織肉瘤的治療方案存在一定分歧，而且大部分軟組織肉瘤患者術(shù)后需長期化療，對機體正常器官的損傷不容小覷。故有部分學者對化學治療能否提高復發(fā)性軟組織肉瘤患者總體生存期產(chǎn)生懷疑[13]。總之，我們認為化學治療對原發(fā)性或復發(fā)性軟組織肉瘤均有一定治療效果，大量研究亦證實，全身性化學治療可明顯改善患者預后。但部分學者認為，由于晚期軟組織肉瘤或復發(fā)性軟組織肉瘤患者一般情況較差，在化學治療時應充分衡量患者耐受性以及可能出現(xiàn)的耐藥性。目前主張對原發(fā)性或復發(fā)性軟組織肉瘤患者實施個體化化學治療方案，這也提醒廣大醫(yī)師要重視化學治療藥物的配伍及其應用劑量。

3 放射治療

放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，雖僅有幾十年的歷史，但其發(fā)展較快，已逐漸成為治療原發(fā)性或復發(fā)性腫瘤的重要手段。據(jù)統(tǒng)計，在美國每年大約有47萬人因腫瘤接受放射治療。在CT影像技術(shù)和計算機技術(shù)發(fā)展幫助下，現(xiàn)在的放射治療技術(shù)已由二維放射治療發(fā)展到三維、四維放射治療，放射治療劑量分配也由點劑量發(fā)展到體積劑量分配及體積劑量分配中的劑量調(diào)強[17]。2001年Gieschen等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn)，某些放射治療敏感腫瘤術(shù)前給予一定量的放射治療，可縮小腫瘤體積，有效控制亞臨床病灶；在此基礎(chǔ)上進行術(shù)中放射治療，可明顯提高患者總生存期和腫瘤局部控制率，還能減少術(shù)中種植和播散的可能性，從而在一定程度上遏制了軟組織肉瘤復發(fā)或復發(fā)性軟組織肉瘤再次復發(fā)。有學者對復發(fā)性軟組織肉瘤的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，放射治療可明顯提高復發(fā)性軟組織肉瘤患者的總體生存期，而且患者對放射治療的耐受性較好[19]。Falk等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在顯微鏡下無瘤手術(shù)切除的基礎(chǔ)上行術(shù)中或術(shù)后放射治療，可明顯提高復發(fā)性軟組織肉瘤患者的總體生存期。Monbailliu等[21]的研究亦證實了這一結(jié)論。在軟組織肉瘤領(lǐng)域，放射治療的效果已逐漸得到廣大醫(yī)師認可。目前可根據(jù)復發(fā)性軟組織肉瘤患者MRI或CT檢查結(jié)果進行定位，從而對腫瘤進行精準的放射治療，能最大程度上減少患者不良反應，提高患者耐受性。目前，對復發(fā)性軟組織肉瘤可選擇術(shù)前新輔助放射治療、術(shù)中放射治療以及術(shù)后常規(guī)輔助放射治療。

4 靶向治療

靶向治療是在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點，設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異性地與致癌位點結(jié)合，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍正常細胞。靶向藥物可以單藥應用，也可以與化學治療藥物聯(lián)用，其不良反應較傳統(tǒng)化學治療少，患者耐受性較好。有研究報道，阿帕替尼靶向治療成功治愈1例腹膜后脂肪型軟組織肉瘤及1例前臂惡性纖維組織細胞瘤[22,23]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)阿帕替尼及其他靶向藥物治愈復發(fā)性軟組織肉瘤的報道。

5 腫瘤熱療

腫瘤熱療是泛指用熱能來治療腫瘤的一類治療方法，其基本原理是利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度，并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤細胞對溫度耐受能力的差異，達到既能使腫瘤細胞凋亡又不損傷正常細胞的目的。腫瘤熱療與化學治療聯(lián)用，不僅可提高腫瘤內(nèi)化療藥物濃度，增強抗腫瘤效果，還可降低化學治療藥物對未加熱正常組織的毒性作用。此外，二者聯(lián)用還可防止或延遲腫瘤耐藥性產(chǎn)生。位于腫瘤中心部分的腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，對放射線不敏感，放射治療不能完全殺滅，往往成為腫瘤復發(fā)的根源，而這部分腫瘤細胞特別容易被腫瘤熱療的高熱量殺傷，尤其是對放射治療抗拒的S期細胞。因此，腫瘤熱療可以彌補放射治療的不足，二者聯(lián)用可提高治療效果。Aibaa等[24]評價了放射治療-腫瘤熱療-化學治療這一治療方式對復發(fā)性軟組織肉瘤的治療效果，在統(tǒng)計的64例患者中，23例患者接受上述治療方式，平均隨訪112.3個月，5年生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率及局部控制率分別為86.4%、77.4%、86.7%，進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤深度是影響患者總體生存率和無遠處轉(zhuǎn)移生存率的重要因素，而切緣陽性則是影響患者總體生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率的重要因素。有研究認為，放射治療-化學治療-腫瘤熱療對復發(fā)性軟組織肉瘤是一種有效的治療方式，并建議對首發(fā)患者實施這一治療方式；該研究指出，這一療法中化學治療藥物最常用的是多柔比星和異環(huán)磷酰胺；該研究還指出，術(shù)后放射治療總劑量大于60 Gy時，可明顯提高高級別軟組織肉瘤患者術(shù)后局部控制率，而術(shù)前放射治療總劑量45～50 Gy時易造成術(shù)后急性創(chuàng)傷愈合綜合征，但相對于其他術(shù)后輔助治療則可明顯改善患者遠期并發(fā)癥，如纖維化、關(guān)節(jié)僵硬等[25]。Issels等[26]選擇329例高級別軟組織肉瘤患者，平均隨訪11.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純化學治療比較，腫瘤熱療聯(lián)合化學治療可明顯提高復發(fā)性軟組織肉瘤局部無進展生存期，延長患者總體生存期，明顯降低軟組織肉瘤復發(fā)率。

目前，對復發(fā)性軟組織肉瘤尚無特效治療方法，如何更好地治療復發(fā)性軟組織肉瘤已成為世界性難題。雖然傳統(tǒng)治療軟組織肉瘤的方法，經(jīng)學者們不斷努力可用于治療復發(fā)性軟組織肉瘤，但面臨的爭議頗多。我們認為，針對復發(fā)性軟組織肉瘤施行個性化治療方案是基礎(chǔ)，通過多學科會診治療是必經(jīng)之路，結(jié)合外科手術(shù)、全身化療、局部放療及腫瘤熱療的綜合治療方式是未來發(fā)展趨勢。