半月板囊腫病因及其形成機制的研究進展

周松，黃克，蔡敏，李興艷，李林，杜勇軍

(廣西醫科大學第三附屬醫院，南寧530031)

半月板是位于股骨與脛骨之間的鐮狀纖維軟骨，是構成膝關節的重要組成部分之一，可分為內側半月板和外側半月板，具有傳導載荷、協助維持膝關節穩定、增強潤滑、調節關節壓、吸收震蕩、感受本體感覺等作用[1]。當膝關節處于半彎曲并受到旋轉壓力時，稍有不慎即可造成半月板損傷，甚至半月板撕裂，后期因關節液蓄積、長期炎癥刺激和退行性病變等引起膝關節內環境紊亂，導致半月板出現囊性腫物，即半月板囊腫[2～4]。半月板囊腫可引起膝關節腫脹和定位模糊的疼痛，甚至可出現彈響、交鎖等癥狀[5]，癥狀嚴重者可出現膝關節活動受限[6，7]。近年來隨著半月板損傷患者逐漸增多，半月板囊腫發病率亦逐年升高。為了更深入和全面地認識半月板囊腫，本研究結合文獻就半月板囊腫病因及其形成機制作一綜述。

1 半月板囊腫概述

早在19世紀初期就已有半月板囊腫的相關報道。在臨床上，半月板囊腫從青少年到中老年人均可發病，主要集中于20～50歲，并且無明顯的性別差異[2]。半月板囊腫的發病率為4%～8%[3，4]，但近年來隨著半月板損傷的增多，其發病率有明顯上升趨勢。在體檢時，半月板囊腫隨膝關節急性屈曲而消失，膝關節伸展時再次出現[7]。外側半月板囊腫多發生于外側前角或體部，更傾向于以可見的腫塊形式出現，容易被發現[8～10]。內側半月板囊腫常繼發于內側半月板后角撕裂[9]，通常遠離撕裂源，直到該區域囊腫膨出時才被發現。因此，內側半月板囊腫往往比外側半月板囊腫更大[11]。外科手術是治療半月板囊腫的主要方法。傳統半月板囊腫手術包括開放手術行囊腫和半月板切除、單純囊腫切開減壓等，雖然可切除病變組織，但由于切除較多的半月板組織，對膝關節損傷較大。近年有學者提出，采用B超引導下經皮囊腫穿刺抽吸后硬化劑注入治療，但單純抽出囊液，沒有縫合半月板和消滅囊腔，囊腫容易復發[12]。近年來隨著關節鏡技術的不斷發展，已有采用關節鏡成功切除半月板囊腫并修復半月板撕裂的報道，但其手術成功在很大程度上取決于半月板撕裂程度。

2 半月板囊腫的病因及其形成機制

半月板囊腫形成與半月板撕裂、半月板退行性病變密切相關。有學者還發現，外側半月板前角囊腫形成與其附近韌帶損傷或病變有關。半月板囊腫形成的理論有多種，普遍認可其形成分為半月板損傷出血、半月板內黏液樣變、半月板內滑膜細胞移位、半月板內包涵體形成四個階段。

2.1 半月板撕裂與半月板囊腫的關系 半月板撕裂是膝關節常見的損傷之一，主要表現為半月板纖維軟骨的連續性中斷，常發生在從事劇烈活動和特殊職業人群。半月板撕裂可以由急性創傷引起，也可以由慢性退行性疾病引起[13]。急性創傷性半月板撕裂最為常見，多與運動有關，一般發生在膝關節由屈到伸并旋轉的過程中；而退行性疾病引起的半月板撕裂主要發生在老年人群中，多是由于長期磨損引起[14]。早在20世紀就有學者發現，半月板撕裂與半月板囊腫存在一定聯系。有研究報道，半月板撕裂與半月板囊腫的關聯性高達90%[10，15]。Wu等[11]研究發現，半月板撕裂周長過大是半月板囊腫形成的主要原因，尤其撕裂至半月板囊結合部時更易形成半月板囊腫。

目前認為，半月板撕裂后囊腫形成可能與關節液滲出、軟骨細胞增生、滑膜細胞浸潤有關。①關節液滲出對半月板囊腫形成的影響：膝關節液是滑膜下血管和淋巴管過濾產生的組織液，對半月板具有潤滑和減荷作用[16]。正常膝關節腔內關節液為5～10 mL。當半月板撕裂時，關節內滑膜充血、腫脹，滑膜細胞產生大量積液，導致關節液大量生成。此外，滑膜細胞分泌的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性細胞因子進一步促進炎癥反應，可增加關節液生成[17]。膝關節是一個有一定容積的密閉結構，當關節液增多時，關節腔內壓力隨之升高。半月板損傷后，可導致膝關節收縮應力增加，損傷處的壓力為維持關節的穩定性會代償性增加[14，16]。這些變化可導致關節液順著腔內壓經撕裂處流入半月板內部，在局部形成與半月板撕裂相關的“泡沫樣改變”，包裹形成微囊。微囊逐漸充滿聚糖類物質并擴大，最終形成一個大的、多腔室的囊腫。當囊腫內壓力足夠大時可通過周圍間隙向關節邊緣擴展，最終形成一個大的、可觸及的半月板囊腫[3]。鄭佳鵬等[18]研究還發現，外側半月板前角的環狀纖維聚集成束，這種特殊的組織結構可因長期負重使松散分離的環狀纖維束形成松散型損傷，關節液通過外側半月板前角環狀纖維束松散型損傷進入微小的撕裂傷口，并在環形纖維束的裂隙內形成囊腫。②軟骨細胞增生對半月板囊腫形成的影響：半月板損傷后，在撕裂處和重度黏液樣基質變性的邊緣均可檢測到增生的軟骨細胞[19]。半月板損傷后具有一定的自我修復能力，表現為軟骨細胞代償性增生[20]。而軟骨細胞增生會引起再生損傷性病變，其特征性表現為出現軟骨細胞團簇，并在周圍產生大量黏液性物質。軟骨細胞團簇可部分修復半月板撕裂部位，但其還具有降解和吞噬功能，能夠破壞半月板軟骨[19]。具有破壞性的軟骨細胞團簇更接近關節表層，而具有修復功能的軟骨細胞則停留在軟骨深層。軟骨細胞團簇主要通過產生細胞因子(如IL-1β、NO)對周圍組織形成降解作用。IL-1β、NO均可通過促進基質金屬蛋白酶(MMPs)產生，促進半月板軟骨基質降解，還能誘導軟骨細胞凋亡[21，22]。這些因素可破壞損傷的半月板軟骨，使軟骨溶解、液化，再加上軟骨細胞團簇自身生成的大量黏液物質以及炎癥介質在周圍纖維組織長期刺激，最終形成纖維囊性病變。③滑膜細胞浸潤對半月板囊腫形成的影響：滑膜細胞是膝關節腔內生成關節滑液最主要的細胞。半月板撕裂后，游離的滑膜細胞可隨關節液進入半月板內。Kulkarni等[23]研究發現，半月板撕裂修補過程中可因縫合器把滑膜細胞帶入半月板內部，導致半月板囊性病變。以上結果說明，滑膜細胞自身的游走移植或外界條件的干擾移位均可在半月板內定植。浸潤的滑膜細胞不僅能產生炎癥介質[17]，還可像軟骨細胞一樣產生蛋白酶和血管生長因子，如前列腺素E2、MMPs等，從而調節骨代謝[24，25]?；ぜ毎櫽诎朐掳鍍龋洺掷m的外分泌作用，可破壞半月板的正常結構，導致半月板撕裂處腔隙不斷擴大，最終形成半月板囊腫。

2.2 半月板退行性病變與半月板囊腫的關系 半月板細胞通過合成和降解細胞外基質來維持內環境的穩定，當合成和降解過程的平衡被破壞，即可導致半月板退行性病變[26]。半月板退行性病變多發生于老年人群，其患病率隨年齡增長而逐漸升高[27]。半月板退行性病變主要病理變化為半月板鈣化、透明脫細胞變性、黏液樣變性。半月板鈣化、透明脫細胞變性與半月板囊腫的關系尚不清楚，相關研究亦較少，本文不加贅述。黏液樣變性在半月板退行性病變中最常見，也是與半月板囊腫形成最緊密的病變。

黏液樣變性亦被稱為囊性變性或泡沫變性。半月板黏液樣變性以兩種病理形式出現：半月板內變性的基質黏液樣變性，黏液樣基底物質增多，開始在細胞周圍，并逐漸延伸至間質區；半月板旁區的黏液樣變性，黏液局部包裹，在半月板旁區形成完整的裂隙和囊腫為特征。內源性或外源性創傷和慢性感染被認為是半月板黏液樣變性的主要原因[28]，但目前缺乏確鑿的證據。有學者報道，在黏液樣病變囊腫的半月板周圍發現了撕裂損傷，但只有13%患者有創傷史，也無法在病灶周圍發現新鮮或陳舊出血的微觀跡象，推測創傷可能只是導致退化性病變加重的一個因素。Haklar等[29]對非損傷性半月板囊腫組織學檢查發現，半月板內存在黏液樣變性。王成等[5]研究發現，104例半月板囊腫患者中，87.5%患者無創傷史，并認為非損傷性半月板囊腫形成多是黏液樣退變導致的。

黏液樣變性即結締組織中含有糖蛋白和黏液蛋白的黏液基物質增多，蛋白多糖在間質組織中大量積累[29]。半月板組織正常細胞的增殖和排列受到破壞，會導致半月板細胞團形成[14]。組織損傷后通過增生代償受損部位，黏液樣變性的基質中亦可發現聚集成簇的肥大性軟骨細胞增殖。半月板軟骨細胞是位于半月板內部，周圍含有大量的Ⅱ型膠原蛋白，并且黏多糖明顯高于其他部位[30]。軟骨細胞促進細胞外基質中蛋白多糖合成和沉積來積極應對膝關節活動產生的機械性應力變化。蛋白多糖主要是由大量的黏多糖重復排列構成，蛋白多糖的合成亦導致了黏多糖大量聚集。聚集的黏多糖可破壞半月板內部的組織結構，形成原始病灶，黏液聚集在病灶內逐漸被包裹成囊。并且聚集成簇的軟骨細胞沿著病灶邊緣向外周浸潤并促進分泌黏多糖，進一步加重黏液樣病變進程。隨著時間推移，這種病變使半月板出現水平撕裂和向外側囊狀突起，最終不僅形成了半月板層裂損傷，還形成了半月板囊腫[10]。Dankof等[31]對15例份半月板黏液樣變性樣本檢測發現，12例份樣本的半月板細胞外液中含有大量C4d沉積。C4d可能是在半月板損傷時從血液侵入，也可能是由關節自身分泌的。免疫復合物通過經典途徑激活補體級聯反應，導致補體組分C4的酶切，其最終裂解成4d。C4d沉積是組織變性部位的補體介導反應，可使病灶內復合物激活，導致原有組織溶解，加重半月板的黏液樣變性[31]。因此推測，C4d沉積可加速黏液樣變性進程，繼而加速了半月板囊腫形成。

2.3 外側半月板前角相連韌帶與外側半月板前角囊腫的關系 外側半月板前腳向內是前交叉韌帶、向前是半月板橫韌帶。England等[32]研究認為，外側半月板前腳根部與前交叉韌帶脛骨止點處的纖維存在部分融合現象，這為外側半月板前角囊腫形成提供了解剖條件，并指出前交叉韌帶的病理改變與前角外側半月板囊腫具有明顯相關性。前交叉韌帶損傷可導致關節腔血性積液、膠原纖維降解和糖胺聚糖沉積形成的黏液樣物質。前交叉韌帶損傷、變性后，關節腔液體可通過與外側半月板前角相連的組織到達半月板內，進而形成半月板囊腫，導致前交叉韌帶功能不全，從而影響膝關節運動。力學改變和脛骨移位可在關節內產生剪切力，損傷半月板，損傷后的半月板也會出現囊性變[33]。De Smet等[34]研究發現，囊腫位于外側半月板前角或前角體區時，36%患者不存在半月板撕裂，他們認為該部位囊腫是由于關節液沿半月板橫韌帶走行方向擴張，穿透外側半月板前角交界處包膜而形成的。

綜上所述，半月板囊腫形成與半月板撕裂、半月板退行性病變有關，其發病機制至今尚不完全清楚。普遍認為，半月板撕裂后囊腫形成多與關節液滲出、軟骨細胞增生、滑膜細胞浸潤有關，而半月板退行性病變后囊腫形成多與黏液樣變性有關。近年還發現，外側半月板前角囊腫形成與其附近韌帶損傷、病變密切相關。隨著半月板損傷患者逐漸增多，半月板囊腫的發病率亦逐漸升高，而且半月板囊腫術后復發率較高，故全面深入了解半月板囊腫病因和形成機制具有重要意義。