醫院2012年至2016年保肝藥物臨床應用分析

陳安妮，孫慧慧，王 慧，李 洋，方莎莎，王琳召，張國慶

（上海東方肝膽外科醫院藥材科，上海 200438）

肝臟不僅參與能量的儲存及多種物質的合成與分解代謝，包括糖代謝、蛋白質代謝、脂肪代謝等，也參與人體代謝產生的毒素、藥物分解代謝產物的解毒過程[1]。同時，肝臟作為“物質代謝中樞”，也是各種致病因子或疾病經常侵襲的器官，如藥物、病毒、酒精、異常代謝等均可對肝臟造成損害[2]。保肝藥物是指具有肝臟保護功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能、提高機體免疫力等功效的一系列藥物[2]。本研究中回顧性分析我院2012年至2016年保肝藥物的應用情況，旨在了解我院保肝藥物臨床應用的合理性及分析發展趨勢，為臨床合理應用保肝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院藥品管理系統，提取醫院2012年至2016年保肝藥物的應用信息，包括藥品名稱、規格、數量、藥品金額等。

1.2 方法

運用Excel 2007軟件進行統計處理，采用世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）分析方法。以2015年版《中國藥典》規定的劑量為準，藥典未收載的藥品依據第17版《新編藥物學》規定和藥品說明書，并結合我院臨床實際使用情況，確定各保肝藥物DDD值。用藥頻度（DDDs）=藥品年消耗總量／該藥品DDD值。DDDs越大，反映患者對該藥的選擇傾向性越大。限定日費用（DDC）=藥品總金額 ／該藥 DDDs，表示患者應用該種藥物的平均日費用，代表藥物總體價格水平。將藥品總金額與DDDs值進行排序，并計算藥品銷售金額排序與DDDs排序的比值，可反映藥品銷售與用藥人數是否同步。比值接近1.0時，表明同步性良好；比值大于1.0，表明該藥品使用頻率高而價格相對偏低；比值小于1.0，表明該藥品使用頻率低而價格相對偏高。

2 結果與分析

2.1 中西藥保肝藥品的銷售金額構成及動態變化

我院2012年至2014年保肝藥物銷售金額呈上升趨勢，但從2015年開始呈負增長，尤其是2016年負增長比例達25.98%，但保肝藥物應用比例一直維持在14%左右。我院保肝藥物選擇以西藥為主，占比接近90%。詳見表1。

2.2 不同劑型保肝藥物使用情況分析

我院常用保肝藥物26種，其中口服劑型16種，注射劑型10種。我院保肝藥物選擇以口服劑型為主，占60%左右；注射劑的藥品金額占全部保肝藥物金額的60%。詳見表2和表3。

表1 2012年至2016年中西藥保肝藥物銷售金額及增長情況

表2 2012年至2016年不同劑型保肝藥物DDDs及構成比

表3 2012年至2016年不同劑型保肝藥物藥品銷售金額及構成比

2.3 各種保肝藥物銷售金額、DDDs、DDC及排序

由表4可知，我院2012年至2016年銷售金額前10名的保肝藥物變化不大，其中9種保肝藥物長期保持前10名，異甘草酸鎂注射液的銷售金額均位居榜首。銷售金額排名前10名的保肝藥物中有8種藥物位居DDDs排序前10名，其中谷胱甘肽注射劑及片劑長期居前3位，異甘草酸鎂注射液、門冬氨酸鳥氨酸注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、苦黃注射液、促肝細胞生長素的DDC居高不下，尤其是門冬氨酸鳥氨酸注射液、異甘草酸鎂注射液。門冬氨酸鳥氨酸注射液排序比在0.4上下波動，異甘草酸鎂注射液排序比在0.3上下波動，提示這2個藥物價格可能相對偏高。苦黃注射液、苦參素注射液排序比有逐漸上升趨勢，分別從 0.56和 0.82上升至0.82和1.00；促肝細胞生長素、肝安膠囊、當飛利肝寧膠囊排序比則呈下降趨勢；谷胱甘肽片排序比則維持在2.0左右；其余藥物排序比均較接近1.0，提示同步性良好。

3 討論

3.1 保肝藥物品種及劑型分析

由表1可見，我院保肝藥物選擇以西藥為主。我院是一所肝膽專科醫院，缺少中醫辨證的相關學科，因此保肝藥物的應用以西藥為主、中成藥為輔的特征符合本院的特點。表2和表3顯示，保肝藥物以口服藥物為主。口服劑型價格便宜、使用方便、療效穩定、不良反應較少，適合患者長期服用；注射劑型起效快、無首過效應，適合不能口服或吞咽困難的患者，但使用不方便，且價格較高，不適合長期用藥。這與國家發展改革委、國家衛生計生委、人力資源社會保障部等7部門聯合發布的《關于印發推進藥品價格改革意見的通知》(發改價格〔2015〕918號)文件精神有關，導致用藥比例不變，而藥品金額出現負增長，特別是2016年逐步取消藥品加成后，保肝藥物負增長率為25.98%。

3.2 保肝藥物同步性分析

多數肝臟損傷常伴有炎性反應，肝纖維化、肝硬化、肝衰竭及癌變是最常見的肝病進展形式及轉歸。因此，對于不同病因的肝病，均需充分了解其與炎癥的關聯，并進行針對性治療，以延緩疾病進展，改善生活質量。2014年《肝臟炎癥及其防治專家共識》推薦意見6[3]提出：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療。對于缺乏有效病因治療或暫不能進行病因治療的部分患者，更應考慮抗炎保肝治療。保肝藥物種類繁多，其分類尚無統一認識，但根據藥理學機制常用的保肝藥大致可分為抗炎類、促肝細胞再生類、解毒類、抗氧化類、利膽類等[4]。

表 4 2012年至2016年保肝藥物銷售金額（萬元）、DDDs（萬次）、DDC（元）及排序

抗炎類保肝藥物：具有抗炎、抗氧化等作用[5]，其中甘草酸制劑是其代表藥物，具有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能的不良反應。多項臨床研究表明，甘草酸類制劑對各種類型肝損傷均有較好的保肝作用[6]。異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷片、甘草酸二銨腸溶膠囊均屬甘草酸類制劑，其中異甘草酸鎂注射液連續5年位居保肝藥品銷售金額首位，日均費用約為80元，但排序比約為0.3，說明該藥品同步性較差；復方甘草酸苷片與甘草酸二銨腸溶膠囊的銷售金額在10名上下波動，日均費用維持在15元以下，排序比均大于1.0，說明該藥品價格偏低而使用頻率較高，具有較好的社會效益和經濟效益。

促肝細胞再生類藥物：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿與促肝細胞生長素。多烯磷脂酰膽堿是大豆提取物，可促進肝細胞再生，緩解脂肪肝病變或壞死；降低過氧化氫生成量，降低脂質過氧化，減少肝細胞受損程度；阻礙膠原、結締組織的產生，防治肝纖維化；增強谷胱甘肽、過氧化氫酶活性，保護肝細胞[7]。多烯磷脂酰膽堿注射劑銷售金額、DDDs維持在前10名，日均費用約為48元，2012年至2015年排序比小于1.0，說明該藥品使用頻率低而價格相對較高；2016年排序比為1.2，考慮降低藥品加成后，該藥使用頻率增加而價格相對降低；多烯磷脂酰膽堿膠囊排序比接近1.0，說明其使用頻率與價格同步性較好。促肝細胞生長素作用于肝細胞膜上的受體，能促進細胞增殖，保護肝細胞，可發揮抗纖維化作用，促進肝細胞再生等途徑[8]。促肝細胞生長素銷售金額與 DDDs排名相對穩定，排序比小于1.0，且逐年降低，說明促肝細胞生長素價格較高，而使用頻率持續降低。

解毒類藥物：谷胱甘肽是解毒類保肝藥物的代表藥物。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的低分子多肽，可激活多種酶，促進脂肪、糖、蛋白質代謝，具有清除體內氧自由基、抗氧化、解毒等重要的生理功能[9-10]。谷胱甘肽片劑及注射劑銷售金額及DDDs連續5年穩居前5名。注射用還原型谷胱甘肽排序比2012年至2014年均保持在 1.0，而 2015年至 2016年則大于1.0，說明該藥使用頻率高，而金額較低，因而受到廣大臨床醫師的青睞。谷胱肽片排序比遠大于1.0，說明該藥品得到廣大臨床醫師及患者的認可，具有較好的社會效益。

抗氧化類藥物：雙環醇、益肝靈等屬抗氧化類保肝藥物，其中雙環醇可抑制多個炎性調控因子，清除氧自由基，減輕炎癥損傷，抑制肝細胞凋亡，穩定肝細胞膜[11-12]，可用于多種原因引起的肝損傷，包括病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝硬化等。雙環醇的銷售金額在第8位上下波動，而DDDs波動較大，排序比則逐年增高，說明臨床對該藥的選擇意愿越來越強，社會效益遠高于經濟效益。益肝靈又名水飛薊素，可保護細胞膜完整性，促進RNA和蛋白質合成，提高肝臟代謝及抗氧化能力[13]。益肝靈片的銷售金額及DDDs排名均較靠后，5年排序比均大于1.0，說明其同步性較差。

利膽類藥物：代表藥物為注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸膠囊。腺苷蛋氨酸是人體組織和體液中普遍存在的一種生理活性分子，參與體內重要的生化反應，在肝內通過使質膜磷脂甲基化而調節肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產物的合成[14]。熊去氧膽酸通過抑制膽固醇在腸道內的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度，可能是由于膽固醇的分散和液體晶體的形成，而使膽固醇結石逐漸溶解[15]。兩藥銷售金額及DDDs均位于前10名，丁二磺酸腺苷蛋氨酸的排序比遠小于1.0，而熊去氧膽酸膠囊除2012年外均大于1.0，考慮與丁二磺酸腺苷蛋氨酸的價格較高有關。

3.3 DDC 分析

DDC超過50元的藥物有門冬氨酸鳥氨酸、異甘草酸鎂注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、苦黃注射液、促肝細胞生長素，其中門冬氨酸鳥氨酸每日費用均在100元以上，遠高于銷售金額排名第1位的異甘草酸鎂注射液，這可能是限制門冬氨酸鳥氨酸在臨床應用的因素之一，故其DDDs排名在第10位之后。臨床選用較頻繁的藥物有谷胱甘肽片、異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、熊去氧膽酸膠囊、雙環醇片、復方甘草酸苷片等，除谷胱甘肽片、雙環醇片、復方甘草酸苷片外，其他藥物限定日費用均超過30元，說明在保證臨床療效的基礎上，臨床更愿意選擇高價藥物，在一定程度上加重了患者的經濟負擔。

綜上所述，我院保肝藥物應用相對合理，銷售金額與DDDs較為同步，符合安全、有效、經濟的用藥原則。醫師應根據循證醫學及相關指南，并結合患者自身情況，有針對性地選擇保肝藥物，避免因藥物選擇不當造成患者肝臟的二次損傷。

[1]楊甲梅.實用肝膽外科學[M].上海：上海人民出版社，2009：20-30.

[2]劉金玉，張程亮，李喜平，等.2012～2014年武漢地區34家醫院保肝藥應用分析[J].藥物流行病雜志，2016，25(2)：113-118.

[3]中華醫學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.肝臟炎癥及其防治專家共識[J].中國實用內科雜志，2014，34（2）：152-162.

[4]黎規豐，張周英，楊成密，等.常見保肝藥的分類及作用[J].中國實用醫藥，2012，7（26）：236-238.

[5]劉錦華，張 琴.抗炎保肝藥物在慢性乙型肝炎治療中的應用[J].世界臨床藥物，2012，33（9）：528-532.

[6]甘草酸制劑肝病臨床應用專家委員會.甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識[J].中華試驗和臨床感染病雜志（電子版），2016，10（1）：1-9.

[7]陳小芳，徐惠明，周明霞，等.多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病伴脂肪肝的療效評價[J].中國組織工程研究，2016（增刊）：65-66.

[8]楊 麗，張文潔，張佩婷，等.促肝細胞生長素治療病毒性肝炎的臨床應用進展[J].中國生化藥物雜志，2016，36（6）：204-206.

[9]Zhang YC，Zhang Q，Li H，et al.Prognostic factors for late mortality after liver transplantation for benign end-stage liver disease[J].Chin Med J(Engl)，2011，124(24)：4229-4235.

[10]尚品杰.還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療急性藥物性肝損傷效果分析 [J].河南醫學研究，2017，26（15）：2776-2777.

[11]Lou XE，Xu N，Yao HP，et al.Bicyclol attenuates pro-inflammatory cytokine and chemokine productions in CpG-DNA-stim-ulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-NF- B and p38-MAPK activation[J].Pharmazie，2010，65（3）：206-212.

[12]陸炯炯，張敏峰，施長鷹，等.雙環醇對肝切除術后急性肝損傷患者保護作用的隨機對照研究[J].中華肝膽外科雜志，2013，19（1）：19-22.

[13]南素紅，張麗霞.復方益肝靈片治療脂肪肝療效觀察[J].臨床合理用藥，2014，7（7）：72-73.

[14]曹 榮，胡旭東，程海林，等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療高黃疸慢性乙型病毒性肝炎的療效觀察[J].中國醫院藥學雜志，2013，33（6）：481-483.

[15]張曉峰，王立福，白云峰，等.澤瀉聯合熊去氧膽酸膠囊治療非酒精性單純性脂肪肝療效觀察[J].中華中醫藥學刊，2012，30（2）：274-276.