新法規體系下安徽省醫療器械技術審評工作現狀調研

周 冬，張 弦

(安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051)

我國根據醫療器械產品的風險類別建立了分級審批體系，省級食品藥品監管注冊管理部門負責所轄范圍內第二類醫療器械上市前審批。醫療器械技術審評是注冊管理的重要技術支撐，技術審評主要依照法定程序，對擬上市醫療器械的安全性、有效性研究及其結果進行系統評價，提出是否準予注冊的建議[1]。技術審評意見是上市前行政審批的基礎和依據，技術審評工作的科學性既保障了醫療器械上市后的安全和有效，也關系著醫療器械產業的發展。本調查中對2014年新版《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》實施后，安徽省所有接收的醫療器械注冊技術審評辦件資料的特征、時間分布、產品類型分布、產品類別分布、注冊申報問題分布進行統計學分析，并提出了加強和改進現有技術審評工作的合理化建議[2]。

1 產品注冊現狀

1.1 2014年至2016年產品注冊申報總量

2014年10月，新版《醫療器械監督管理條例》（以下簡稱《條例》）正式施行，進一步完善了產品注冊類型和流程，生產許可和產品注冊的順序發生了變化。近年來，國家配套注冊法規的持續出臺，安徽省第二類醫療器械產品注冊數量呈遞增態勢，申報數量逐年遞增。特別是2015年國家總局三類醫療器械注冊收費細則的出臺，以及企業受省級收費政策的影響，第二類醫療器械注冊申報總量激增，當年增速為上年度的52%，詳見圖1。2015年和2016年擬上市注冊量和許可變更注冊量較2014年平均增幅為166%，詳見圖2。

圖1 2014年至2016年安徽省第二類醫療器械注冊申報總量

圖2 2014年至2016年安徽省第二類醫療器械擬上市注冊量和許可事項變更注冊申報量

1.2 2015年至2016年產品注冊完成總量

按照新版《條例》，將2015年至2016年注冊完成量按醫療器械注冊申報類型分為擬上市注冊、延續注冊和許可事項變更注冊，并進行分類分析，結果見圖3。可見，2015年擬上市注冊完成量占當年全部注冊量的22.1%，2016年上升至 46.3%，年增長率接近 110%。新法規執行后，許可變更注冊完成量所占比例，2016年較2015年增長約67%。

圖3 2015年至2016年安徽省第二類醫療器械注冊完成量分類型年度構成比

1.3 全省醫療器械注冊產品類型分布

按照2014年至2016年的擬上市注冊產品完成數量的年度構成比，進一步將產品類型細分為無菌醫療器械、體外診斷試劑、定制式義齒、有源醫療器械及其他醫療器械，分類統計結果見圖4。可見，2014年10月實施新注冊法規后，2015年至2016年除了體外診斷試劑和定制式義齒，其他類別產品完成量占比都在逐年降低。無菌醫療器械和有源醫療器械完成量占比分別下降31.7%和24.2%。2016年體外診斷試劑完成量占比較上一年度增長52.2%。定制式義齒是唯一完成量占比逐年穩步增長的產品。

1.4 產品分類類別分布

為了解新法規實施后安徽省申報的醫療器械產品分類類別的分布，根據現行分類規則，對2015年至2016年完成的擬上市注冊產品量占比按分類編碼進行統計。可見，醫用電子儀器設備、物理治療及康復設備、臨床檢驗分析儀器、口腔科材料、醫用衛生材料及敷料和醫用高分子材料及制品6類產品注冊量占比約為85.2%，其中體外診斷試劑臨床檢驗分析儀器占比約為63.1% 。詳見表 1。

圖4 2014年至2016年安徽省擬上市注冊醫療器械產品分類年度構成比

表1 2015年至2016年擬上市注冊醫療器械分類類別占比（%）

1.5 注冊申報問題分布

2015年至2016年，安徽省共完成了301個擬上市醫療器械產品的注冊技術審評。從審評情況來看，新法規實施后，醫療器械（體外診斷試劑）注冊申報資料存在許多問題。為歸納總結注冊申報過程中的高頻次共性問題，按照醫療器械（體外診斷試劑）注冊申報資料要求，分別將2015年至2016年非診斷類醫療器械和體外診斷試劑擬上市注冊產品在補正資料過程中發現的問題進行頻次分類統計。結果顯示，除了側重形式審查的3項資料申請表、證明性文件、符合性聲明，以及必要時提供的主要原材料研究資料和主要生產工藝及反應體系的研究資料外，其他側重技術性審查資料平均問題頻次為醫療器械（非診斷類，51%)、體外診斷試劑(61%)。總體來看，醫療器械企業注冊申報的整體質量不高。新注冊法規實施后，企業對于一些新注冊申報要求，出現問題的頻次很高，如醫療器械（非診斷類）的醫療器械安全有效基本要求清單（70%）、研究資料（46%）、生產制造信息（68%）、產品技術要求（71%）、產品說明書和最小銷售單元標簽樣稿（91%）。特別對于體外診斷試劑的分析性能評估資料和產品說明書，舊法規在注冊申報時就已有明確要求，新法規實施后變化不大，但申報問題出現頻次依然高(99%)，說明企業對于法規的認識和理解一直不夠準確，側面反映出企業注冊申報專員的專業水平較低。詳見圖5和圖6。

圖5 2015年至2016年擬上市注冊醫療器械產品（非診斷類）注冊申報資料問題頻次

圖6 2015年至2016年擬上市注冊體外診斷試劑注冊申報資料問題頻次

2 技術審評機構現狀

安徽省食品藥品審評認證中心是省局直屬的公益一類事業單位，作為技術支撐單位，承擔著省局委托的第二類醫療器械行政審批前的注冊技術審評工作。截至2016年底，中心內設醫療器械審評與檢查部從事器械審評工作的人數共7人，其中分管主任1人，部門在編人員5人，外聘人員1人；本科3人，碩士4人；藥學專業3人，臨床醫學專業1人，生物技術專業1人，電子信息專業2人；高級職稱1人，中級職稱3人，初級職稱2人，無職稱1人。

3 技術審評工作現狀和存在的問題

3.1 產業規模小，發展不均衡

據統計，截至2016年底，安徽省醫療器械生產企業共有332家。其中第二類醫療器械生產企業198家，第三類醫療器械生產企業26家。擁有效期內醫療器械注冊證共855個，其中第二類醫療器械注冊證791個，第三類醫療器械注冊證64個，醫療器械產業整體規模較小。目前，全省生產企業主要集中在口腔科材料（占24%）、物理治療及康復設備（占25%）等小規模、低附加值企業。體外診斷試劑作為全省醫療器械產業的重要分支，雖然生產企業數量只有19家（約占10%），但新法規實施前，體外診斷試劑產品平均申報注冊數量占全省擬上市注冊申報數量的45%，新法規實施后上升至65%，說明目前該類產品的市場前景看好，臨床使用量大。其中相當比例的產品都是普通生化檢測試劑，產品已十分成熟，技術含量偏低，因此并未就此提升體外診斷試劑產品的技術附加值。近年來，受招商引資政策及科研院所產學研成果轉化步伐加快的影響，省內出現了一些科技含量較高的新產品，注冊申報量也逐漸增加，但新產品占比偏低，醫療器械產業整體創新動力不足，主要還是以仿制為主。如全省定制式義齒生產企業數量為45家，但產品品種主要集中在低技術、低附加值的非貴金屬類產品，占據的多是義齒制作領域的低端市場。總體來看，全省醫療器械生產企業低水平重復偏多，創新、高端的醫療器械產業成果轉化較少，缺乏具有區域特色和優勢的產品。

3.2 企業法規意識淡薄，政策敏感性差

《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定：醫療器械注冊證有效期屆滿需要延續注冊的，注冊人應當在醫療器械注冊證有效期屆滿6個月前，向食品藥品監督管理部門申請延續注冊。但醫療器械生產企業法規意識不強，對新法規引發的政策變化不能及時應對，延續注冊錯過申報期限，只能按擬上市注冊申報，增加了技術審評部門的工作量和企業注冊申報成本，制約了企業的生存和發展。以定制式義齒生產企業為例，近2年申報的擬上市注冊產品一半以上是延續注冊超期申報造成的。全省多數醫療器械（非診斷類）產品都是按“列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價要求”提交的臨床評價資料，按規定需要提供與已上市同類產品的對比資料，原本企業在設計開發策劃階段就應完成，但多數企業在注冊申報時都不能提供詳實的對比資料，反映出企業的設計開發過程不完整、流于形式。從質量管理體系角度分析，企業的設計開發環節未能做到有效運行并持續改進。2016年，無菌醫療器械和有源醫療器械擬上市注冊量較上一年度下降幅度均超過50%。分析認為，無菌醫療器械的市場競爭激烈，低附加值、低水平重復產品多，除非具備極佳的市場空間，否則企業不會輕易投入資金用于新產品的開發、研制和注冊上市。

鑒于YY0505-2012等涉及電磁兼容的相關強制性標準實施，醫療設備類產品在申報各類注冊時必須提交符合電磁兼容標準的檢測報告。由于檢測時多數涉及產品性能的技術整改，因此延長了產品的注冊檢驗周期，從而耽誤了注冊進程，延緩了產品上市進度。此外，2016年6月1日，新版《醫療器械臨床試驗質量管理規范》正式實施，進一步規范和細化了醫療器械臨床試驗的要求，同時增加了需要進行臨床試驗的醫療器械產品上市的難度，影響了部分新產品注冊申報的數量。

3.3 技術審評人員專業分布與工作不相適應

醫療器械審評檢查部現有專職審評人員6人，根據2016年9月12日發布的《食品藥品監督管理總局辦公廳關于開展省級醫療器械審評審批能力考核評估工作的通知》中要求“年均申報(首次注冊、許可事項變更）注冊數每40件，應當配備1名專職審評員”。按照2015年至2016年安徽省擬上市注冊和許可事項變更注冊完成總量，每名審評員年均工作量40余件，人員配備基本上能夠滿足審評工作需要。但我省審評人員專業分布不均衡，未能覆蓋醫療器械產品所涉及的主要學科專業，藥學和生物學專業人員扎堆，高分子材料、電子科學與技術、臨床醫學和醫學技術類專業人才緊缺。因此，審評人員只能邊學邊干、積累經驗，審評工作探索出一些適合本省實際的工作思路和方法，但由于專業的限制，對于一些跨學科產品的審查能力提升緩慢，技術審查效率較低，客觀上制約了醫療器械產業發展進程。通過與國家總局、發達省（市）審評機構人員的溝通、交流，本省的技術審評工作任重道遠。

4 加強技術審評工作的建議

4.1 強化集體討論，完善技術審評制度

對于醫療器械技術審評模式，必須堅持問題導向，以保障安全、有效為目標。一是打破“單一主審制”，強化集體決策，降低個人自由裁量權，從源頭控制審評風險。針對在本省首次申報的，涉及重大注冊變更、審評要求不明確，以及審評尺度難以把握的醫療器械，建議施行“集體討論決定”方式，從防控技術審評質量風險角度來看，無論是發布補正資料通知書，還是形成注冊技術審評報告，都提升了主審崗的審評質量。二是建立技術審評信息數據庫。數據庫能篩選、分析歷史同類產品的審評數據，明確同類產品的審評要點和審評尺度，增強同類產品審評的一致性，降低審評差錯，提升審評效率。三是嘗試開展適合我省實際的“模塊化審評”，對于無菌醫療器械的滅菌確認，與人體接觸材料的生物相容性評價，以及醫療器械軟件研究資料的技術審評，指定專人負責模塊審評，既能確保審查模塊的標準化、一致性的審評要求，又能強化“集體討論決定”的效果，起到“1+1＞2”的效果，提速增效，力促全省醫療器械產業發展。

4.2 豐富審評人員專業結構，提升專業水平

專業化的審評隊伍是完善技術審評體系的重要保障。審評人員數量的合理配備與否，很大程度上決定了技術審評質量的優劣。此外，審評人員對產品涉及專業背景知識的了解程度，直接影響著技術審評的質量。醫療器械涉及專業繁雜、學科面廣，每一學科都設置專職審評員不符合實際。就安徽省目前的審評人員結構分析，建議增加高分子材料學、電子信息工程、生物醫學工程等理工科和臨床醫學類專業人員，同時確保有源醫療器械、無源醫療器械和體外診斷試劑的主審崗各設置2名專職審評員（A角、B角）。鼓勵審評人員參與到產品的注冊質量管理體系核查中去，將技術審評工作深入到研制、生產現場，通過這種“核查+審評”的模式，真正加強了審評員對產品工藝、性能和質量風險的認識，做到理論與實際的有效結合。對于創新產品，審評人員要充分利用專家審評會審和函審的形式，一方面提高了自身審評水平，另一方面也用制度手段化解了審評質量風險，防止產品“帶病上市”。

4.3 加強對醫療器械企業的咨詢服務工作，提升申報水平

行政相對人的法規意識和素質高低，決定了醫療器械企業整體水平是否能步入良性發展軌道。新法規實施以來，全省醫療器械注冊申報資料問題出現頻次高達56%，故建議在開展日常咨詢接待工作基礎上，強化對行政相對人的培訓、溝通和答疑。對于正在申報或即將申報產品注冊的醫療器械企業，每月利用咨詢接待日時間，結合現階段申報產品情況，組織審評人員對注冊申報中遇到的問題，對企業組織開展小范圍、有針對性的培訓和集中答疑，一方面引導企業在產品設計開發、檢驗和臨床評價過程中嚴格遵循法規要求，促進企業產品研制開發科學嚴謹、技術文件科學規范；另一方面也切實從“服務+監管”角度改進企業的注冊申報水平，引導企業少走彎路，降低注冊申報成本，提升審評效率。

5 結語

隨著《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度意見》[3]的落地實施，審評審批制度改革將逐步建立以審評為核心、檢查檢驗為支撐的技術審評體系，優化審評審批程序，不斷提高醫療器械審評審批質量和效率，保障公眾用械安全有效，推動醫療器械產業良性發展。技術審評是注冊管理的關鍵控制環節，也是醫療器械產品注冊質量風險要素之一[4]。作為省級技術審評機構，應當通過強化集體討論，完善技術審評制度，豐富審評員專業結構，加強對醫療器械企業的咨詢服務，真正從源頭上提升審評效率和質量，降低審評質量風險。

[1]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械注冊管理辦法[Z].國家食品藥品監督管理總局令第4號，2014.

[2]張 慧.2011年安徽省藥品零售企業GSP認證缺陷項目統計分析及建議[J].安徽醫藥，2013，17(1)：176-178.

[3]國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度意見（國發〔2015〕44)[EB ／OL].(2015-8-9)[2017-11-01].http：／／www.sda.gov.cn ／WS01 ／CL0056 ／126821.html.

[4]周 冬，張 弦，楊士友.醫療器械技術審評質量風險分析與控制[J].中國藥業，2016，25(2)：13-16.