Becker型肌營養(yǎng)不良下肢肌肉MRI分析

馬明明 李曉東 宋 佳 李 剛 龐 咪 付 俊 楊 亮 張杰文

河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)，河南 鄭州 450003

Becker型肌營養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy，BMD)是抗肌萎縮蛋白基因突變引起的一種X連鎖隱性遺傳性骨骼肌疾病，其肌纖維膜抗肌萎縮蛋白表達(dá)部分缺失，屬于抗肌萎縮蛋白病中較為少見的一種，發(fā)病率約為1/18 500新生存活男嬰[1-2]。BMD臨床表現(xiàn)與DMD類似，典型表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的肢體近端為主的肌無力，但BMD起病晚，進(jìn)展緩慢，且臨床異質(zhì)性大，診斷主要依靠骨骼肌病理及基因檢測[3-5]。骨骼肌MRI因其無創(chuàng)性、對軟組織的高分辨率以及可重復(fù)檢查的優(yōu)勢，近年來已被較多地應(yīng)用于骨骼肌疾病的診斷及病情評估中[6-10]。本次研究報道6例河南省人民醫(yī)院確診的BMD的臨床特點、病理改變、基因突變以及下肢肌肉MRI結(jié)果，以提高臨床大夫?qū)υ摬〉恼J(rèn)識。

1 資料與方法

1．1臨床資料回顧性分析2016-04—2018-05就診于河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)骨骼肌病理檢查或基因檢測確診的6例BMD患者的臨床資料。6例患者均為男性，2例有家族史，4例為散發(fā)病例。起病年齡5～30歲，病程4～10 a。6例患者中首發(fā)癥狀3例為活動后下肢痙攣疼痛，2例為雙下肢無力，1例因體檢發(fā)現(xiàn)CK增高而就診。6例患者中3例有下肢無力，表現(xiàn)為蹲起困難，上樓梯需扶，體格檢查示上肢近端肌力輕度減退，下肢近端肌力減退為主，Gower’s征陽性，股四頭肌萎縮；2例僅有活動后下肢痙攣疼痛，體格檢查示肢體肌力正常，無肌肉萎縮，腓腸肌肥大；1例無臨床癥狀，體格檢查示腓腸肌肥大。6例CK均升高，621～12162 U/L(正常范圍50～310 U/L)。6例心臟彩超均正常，3例心電圖有異常改變，表現(xiàn)為竇性心動過速、竇性心律不齊、QRS電軸右偏、房室傳導(dǎo)阻滯等。見表1。

1．2方法6例患者均進(jìn)行雙側(cè)大小腿3.0T MR平掃檢查。充分和患者及家屬溝通且患者及家屬簽訂知情同意書后，對6位患者選取股四頭肌或肱二頭肌進(jìn)行活檢。標(biāo)本經(jīng)液氮低溫冷凍處理后行冰凍切片，進(jìn)行蘇木精-伊紅(hematoxylineosin，HE)、改良 Gomori三色(modified Gomori Trichrome，MGT)、油紅“O”(Oil red O，ORO)、過碘酸Schiff反應(yīng)(periodic acid Schiff reaction，PAS)、琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)、細(xì)胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase，COX)、還原型輔酶I-四氮唑還原酶 (NADH-tetrazolium reductase，NADH-TR)、腺苷三磷酸酶(adenosine triphosphatase，ATPase)等常規(guī)組織學(xué)及酶學(xué)染色，免疫組織化學(xué)染色包括Dystrophin-N、C、R，Dysferlin，Sarcoglycan-α、β、γ、δ等。經(jīng)患者及家屬知情同意后取4例患者的外周血進(jìn)行Dystrophin基因檢測，對存在外顯子缺失及重復(fù)突變的患者通過Leiden Dystrophin基因數(shù)據(jù)庫分析其為閱讀框內(nèi)突變還是閱讀框外突變。

2 結(jié)果

2．1下肢肌肉MRI特點6例患者T1像均存在不同程度的異常高信號影，T2壓脂像均未見異常信號，提示下肢肌肉存在脂肪浸潤。病例1雙側(cè)臀大肌、股四頭肌、大收肌、股二頭肌長頭、半膜肌存在脂肪化改變，而縫匠肌、長收肌、股薄肌、半腱肌受累相對較輕，并可見半腱肌肥大；雙小腿腓腸肌輕度脂肪浸潤并肥大。病例2和病例6雙側(cè)股四頭肌、大收肌、股二頭肌長頭、半膜肌脂肪化改變，縫匠肌、長收肌、股薄肌、半腱肌受累相對較輕；雙小腿外側(cè)部分肌肉及腓腸肌脂肪化改變。病例3、病例4及病例5大小腿肌肉未見明顯異常。見圖1。

2．2骨骼肌病理改變及基因突變6例患者骨骼肌病理改變?yōu)榧±w維大小不一，肌內(nèi)衣結(jié)締不同程度組織增生，可見小圓狀萎縮肌纖維以及肥大變圓的肌纖維，可見壞死、再生的肌纖維。免疫組組化學(xué)Dystrophin-N、C、R染色顯示肌纖維膜不同程度的表達(dá)減少，病例2骨骼肌Dystrophin染色見圖2，Dysferlin，Sarcoglycan-α、β、γ、δ染色均未見明顯異常。4例行Dystrophin基因檢測的患者中3例為外顯子大片段缺失或重復(fù)，均為閱讀框內(nèi)突變，1例為基因剪切位點的突變。6例患者骨骼肌病理Dystrophin染色及基因突變情況見表2。

表1 6例患者的臨床資料

圖1 BMD患者下肢MRI的T1WI A ：例1大腿肌肉；B：例2大腿肌肉；C：例2小腿肌肉；D：例3大腿肌肉Figure 1 T1WI of lower limb MRI in BMD patients A：the thigh muscle of Example 1；B：the thigh muscle of Example 2；C：the calf muscle of Example 2；D：the thigh muscle of Example 3

圖2 例2骨骼肌Dystrophin-N、C、R染色(×100)，N染色肌纖維膜全陰性表達(dá)，C染色顯示肌纖維膜表達(dá)正常，R染色個別肌纖維膜表達(dá)減弱

Figure2Example2skeletalmuscleDystrophin-N，C，Rstaining(×100)，N-stainedmusclefibermembranenegativeexpression，Cstainingshowednormalexpressionofmusclefibermembrane，Rstainingofindividualmusclefibermembranedecreased

表2 6例患者的病理及基因

3 討論

BMD與DMD患者肌肉的受累在MRI上主要表現(xiàn)為脂肪化改變，國外研究表明，這類患者的骨骼肌存在一定的受累模式[11-13]，即臀大肌、大收肌最早受累且程度最重，股四頭肌、股二頭肌和半膜肌次之，而縫匠肌、長收肌、股薄肌、半腱肌相對不受累并肥大。這種模式可能緣于大收肌、股四頭肌最早且頻繁被用作離心收縮和等長收縮，而縫匠肌、長收肌、股薄肌在人體活動中主要起協(xié)調(diào)作用而受力相對較小，但也可能與解剖結(jié)構(gòu)的特點相關(guān)[14-15]。有學(xué)者指出，BMD骨骼肌脂肪浸潤程度與年齡、病程及體重指數(shù)(BMI)具有相關(guān)性[16]，但本組病例數(shù)較少，無法證實這些相關(guān)性。國內(nèi)曾有關(guān)于BMD患者大腿肌肉MRI改變特點的研究顯示，大收肌最早出現(xiàn)脂肪化且程度最重，股二頭肌、股四頭肌、半膜肌次之，而縫匠肌、長收肌、股薄肌最晚受累且程度最輕，并且與同齡的DMD患者對比發(fā)現(xiàn)，同齡BMD和DMD患者的大腿肌肉受累順序大致相似，但嚴(yán)重程度存在差異，即DMD均重于BMD[17]。BMD臨床異質(zhì)性大，患者臨床表現(xiàn)可重至嚴(yán)重肌無力或致死性心肌病，輕至無癥狀或僅有輕微癥狀的高CK血癥[18-22]，大致可分為肢帶型肌無力、骨骼肌心肌病、孤立型心肌病、股四頭肌肌病、無癥狀或癥狀輕微的高CK血癥這5種亞型。本組患者中病例1、病例2和病例6均存在肢體近端肌無力，屬于經(jīng)典的肢帶型肌無力亞型，其大腿肌肉受累模式與既往研究結(jié)果基本一致[11]，即縫匠肌、長收肌、股薄肌、半腱肌相對受累較輕并肥大，因在MRI上縫匠肌、長收肌、股薄肌形似三片葉子，而肥大的半膜肌形似果實，有學(xué)者稱這種現(xiàn)象為“三葉一果征”[23]。BMD這種特定的骨骼肌脂肪化模式對于已經(jīng)出現(xiàn)下肢肌無力癥狀的患者具有重要的診斷及鑒別診斷價值。但病例2的股四頭肌中股直肌相對于其他三塊肌肉受累最輕，這種特征或許可以成為BMD與DMD的鑒別點。病例3、病例4、病例5臨床僅表現(xiàn)為活動后肌肉痙攣疼痛或無癥狀，并無肌無力表現(xiàn)，屬于癥狀輕微的高CK血癥亞型，MRI上大小腿肌肉基本無脂肪浸潤改變，但國外有研究發(fā)現(xiàn)，BMD肌力正常者已出現(xiàn)大腿肌肉脂肪浸潤[16]，因此3例患者年齡偏小，可能大小腿肌肉受累較輕，MRI尚未出現(xiàn)脂肪浸潤的改變，因此對其應(yīng)做好下肢MRI的隨訪。國外曾有關(guān)于BMD小腿肌肉脂肪化程度、小腿后群肌肉橫截面積與疾病嚴(yán)重程度的研究發(fā)現(xiàn)，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的時小腿肌肉脂肪化程度，而非小腿后群肌肉橫截面積，指出了小腿MRI脂肪化評分對于BMD疾病嚴(yán)重程度判斷的重要性[24]。關(guān)于BMD小腿肌肉脂肪受累模式國內(nèi)外少有研究，本組患者中2例存在肌無力癥狀者主要表現(xiàn)為小腿腓腸肌的脂肪化。有研究發(fā)現(xiàn)，在BMD患者的肌肉在被脂肪浸潤之前應(yīng)用MRS可以檢測到磷酸二酯(PDE)/ATP比值的升高，這為早期BMD的診斷提供了重要依據(jù)[25]。