抗Hu抗體陽性副腫瘤性邊緣葉腦炎1例報告及文獻復習

耿張燕， 王 曉， 王銘維

神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes,PNS)是指腫瘤在中樞神經系統和周圍神經、肌肉系統出現的遠隔效應，是一組針對神經系統某些靶抗原的自身免疫性疾病，如累及大腦邊緣葉系統即表現為副腫瘤性邊緣葉腦炎[1]。在一些PNS患者血清和(或)腦脊液中可發現腫瘤神經抗體，特異性抗神經元抗體有抗Hu、抗Yo、抗CV2、抗Ri、抗Ma2等抗體，現將我院收治的1例抗Hu抗體陽性的副腫瘤性邊緣葉腦炎患者病例報道如下，并結合相關文獻進行進一步分析討論。

1 臨床資料

患者，女性，67歲，主因發作性視物閃光10個月、精神行為異常8個月于2017年6月21日入我院。患者10個月前出現右眼視物閃光，持續1 min左右，每日發作數次，就診于中日友好醫院，腦電圖示右前、中顳稍多尖-慢波綜合，雙顳稍多復形慢波，頭部MRI檢查未見明顯異常，考慮癲癇發作，給予左乙拉西坦片治療后癥狀減輕。8個月前患者“感冒”后出現發作性口角抽搐，持續數10 s至1 min，當天出現不認識以前熟悉的人，不認識自己的物品，不能回憶起以前的事情，自言自語，問話不切題，記憶不清，定向不準，伴發熱，體溫達38.1 ℃，就診于北京306醫院，查血常規示白細胞計數、中性粒細胞比值升高，電解質示低鉀低鈉(鉀2.9 mmol/L，鈉126.0 mmol/L),腦脊液生化示氯化物減低(107 mmol/L),葡萄糖升高 (4.8 mmol/L)，腦脊液常規未見明顯異常，急診給予抗感染、補鉀治療癥狀好轉，可間斷認識親人，知道自己名字。經306醫院治療3 d后于我省某省級醫院住院治療，行腰穿查腦脊液生化、常規、墨汁+抗酸染色、病毒8項、自身免疫腦炎相關抗體(抗NMDA受體系列)未見明顯異常。動態腦電圖：右側頂枕區頻繁癇樣放電，臨床下癲癇發作數次。頭部MRI在T2、FLAIR上可見右側海馬體積增大及信號異常，無強化，胸部CT、上腹+下腹+盆腔CT未見占位病變，診斷為“邊緣葉腦炎”給予激素沖擊(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g，靜注，一次/d，持續5 d)，患者精神癥狀有所減輕，一般可與人正常交流10 min左右，近2 m因間斷出現大小便不能自理、行走不穩于我科住院治療，既往高血壓病史。入院后查體：神清，少語，但言語流利，問話回答基本切題，遠近記憶力減退，定向力差，計算力差(100-7-7=?)，雙側掌頜反射陽性，余神經系統查體未見明顯異常。

入院后檢查化驗回報：電解質：鉀3.08 mmol/L，腫瘤5項：癌胚抗原6.82 ng/ml，甲胎蛋白11.67 ng/ml，抗核抗體20項：抗核抗體滴度1∶320，抗核抗體核型核點型。血尿便常規未見明顯異常，生化全項、甲功3項、貧血3項、風濕3項未見明顯異常。頭部MRI示雙側顳葉內側及海馬可見等T1稍長T2異常信號，FLAIR呈序列呈高信號；雙側海馬體積變小(見圖1)；增強未見明顯強化。腦電圖：可見慢波，異常腦電圖。腰椎穿刺術示腦脊液壓力：102 mmH2O，腦脊液常規、生化、墨汁+抗酸+革蘭染色、細胞學未見異常細胞。血+腦脊液副腫瘤相關抗體：抗Hu抗體均為(+)，抗NMDAR、AMPA1R、LGI1、CASPR2、GABAR、DPPX、Ri、Yo、Amphiphys、CV2/CRMP5、Ma2抗體均陰性。胸部CT平掃+增強:頭臂靜脈后方、氣管右側、右主支氣管后方多發軟組織結節，考慮腫大淋巴結可能性大，建議活檢；胃腔未充盈，胃壁增厚，建議胃鏡檢查。建議患者完善胃鏡檢查、淋巴結活檢，進一步完善腹部超聲等檢查，家屬拒絕，要求出院。隨訪患者，其出院后未進一步檢查治療，癥狀無明顯加重或緩解。

頭部MRI示雙側顳葉內側及海馬可見稍長T2異常信號，FLAIR呈序列呈高信號；雙側海馬萎縮

2 討 論

本病例中，患者67歲女性，以癲癇起病，精神行為異常，記憶力減退、認知功能受損，頭部MRI在T2及FLAIR可見雙側顳葉高信號，出現海馬萎縮，腦電圖示癲癇樣波、慢波，腦脊液及血液中抗Hu抗體陽性，可確診為抗Hu抗體陽性副腫瘤性邊緣葉腦炎。

副腫瘤綜合征是腫瘤的遠隔效應，與腫瘤的浸潤、壓迫、轉移無關。目前認為，免疫機制是產生神經系統副腫瘤綜合征的主要機制，神經元中存在與腫瘤相關抗原，后者使機體免疫應答產生的抗體與神經元中相似抗原產生交叉免疫反應，損害神經組織而出現臨床癥狀。PNS可累及神經系統任何部位，如腦、脊髓、周圍神經、神經-肌肉接頭以及肌肉等，累及大腦邊緣葉系統即表現為副腫瘤性邊緣葉腦炎。邊緣葉腦炎主要侵及邊緣系統，包括顳葉內側面的海馬回、扣帶回、胼胝體、額葉眶面及杏仁核等，臨床癥狀主要為近記憶喪失、精神行為異常(如煩躁易激惹、幻覺等)及癲癇發作。

Hu抗原是表達于神經元細胞核表面的RNA結合蛋白家族中的一員，正常狀況下主要表達在神經系統組織(小腦浦肯野細胞及后根神經節的感覺神經元中多見)，異常狀況時在小細胞肺癌或其他腫瘤中表達[2]。抗Hu抗體又稱為抗神經元核抗體1型，是細胞內抗體。

患者在我院住院前未能明確診斷為抗Hu抗體陽性副腫瘤性邊緣葉腦炎，入我院治療后，未能明確腫瘤，分析有以下原因：(1)結合患者臨床癥狀及輔助檢查可診斷為邊緣葉腦炎(Limbic Encephalitis，LE)。目前LE主要分為感染性邊緣葉腦炎及自身免疫性邊緣葉腦炎，后者可分為副腫瘤性邊緣葉腦炎(Paraneoplastic Limbic Encephalitis，PLE)及非副腫瘤性邊緣葉腦炎，診斷為LE應進一步明確是感染性還是自身免疫性，約50%的LE由感染性尤其是單純皰疹病毒感染引起[3]。單純皰疹病毒感染多見于急性起病，伴有發熱，腦脊液檢查可有紅細胞。自身免疫性LE的腦脊液檢查缺乏特異性，自身免疫性邊緣葉腦炎可累及腦內其他部位，但單純皰疹病毒性LE很少累及基底節[3,4]。該患者發病具有迷惑性，在306醫院曾行腦脊液生化、常規檢查，筆者推測，當時主治醫師考慮患者為急性起病，精神行為異常伴有發熱，可能為感染性。后就診于我省某醫院，考慮為自身免疫性邊緣葉腦炎。但在自身免疫性LE中，臨床表現相似，難以區分是副腫瘤性或非副腫瘤性邊緣葉腦炎，更難區分是哪種抗體所導致[5,6],患者曾在外院行腦脊液檢查，未能全面檢查相關抗體，導致未能發現抗Hu抗體陽性。(2)在抗Hu抗體陽性的副腫瘤綜合征中，邊緣葉腦炎并不是常見類型，抗Hu抗體陽性PNS以感覺神經病變為主，有研究顯示感覺神經病變占55%左右，邊緣葉腦炎占10%左右[7,8]，此前醫師未考慮到該疾病，考慮和抗Hu抗體陽性邊緣葉腦炎發病率低有一定關系。另外，只有50%～60%副腫瘤綜合征患者血清中抗神經元抗體陽性[9]，故副腫瘤相關抗體陰性也不能除外PNS。(3)多項研究顯示在PNS中神經系統癥狀的出現早于腫瘤的發現，國外有學者對200例抗Hu抗體陽性PNS研究顯示，約71%患者神經系統癥狀出現早于腫瘤的發現，平均為6.5個月，有的病例甚至追蹤隨訪5 y仍未發現有腫瘤證據[7]。該病例曾在外院完善全腹及胸部CT，未發現有腫瘤證據，不能除外腫瘤尚未出現的可能。(4)能夠引起抗Hu抗體陽性神經系統副腫瘤綜合征的腫瘤中最常見的是肺癌，尤其是小細胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)。周立新等學者研究顯示在合并有副腫瘤綜合征的SCLC病例中，幾乎所有陽性的抗神經元抗體為抗Hu抗體[10]。該患者多次查胸部CT未發現肺部腫塊，尚不能除外影像學檢查的局限性導致。曾有病例報道在抗Hu抗體陽性的PNS病例中，胸部CT檢查未見異常，行PET-CT發現肺部高代謝組織，病理檢查證實為小細胞未分化型肺癌[11]。另有病例報道肺部CT未發現腫瘤征象，FDG-PET提示左側鎖骨上淋巴結高代謝，病理活檢提示肺癌，應用基于生長抑素受體的一種成像方法提示患者為左肺下葉肺內分泌癌[12]。不能除外影像學檢查局限性導致未發現該患者的原發腫瘤。(5)抗Hu抗體陽性PNS同小細胞肺癌密切相關，但不僅僅限于SCLC，有學者對200例抗Hu抗體陽性PNS患者分析，83%可發現腫瘤,其中74%經病理診斷為小細胞肺癌，其余相關腫瘤按照發生率依次為非小細胞肺癌、前列腺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌及其他不明性質的腫瘤[7]。該病例胸部CT發現多發腫大淋巴結，胃壁增厚，需要進一步完善相關檢查尋找原發腫瘤。

另本病例中，患者血清中抗核抗體為陽性，既往研究發現抗核抗體同神經系統副腫瘤綜合征有一定關聯。抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)是能夠與細胞核或其組分產生免疫反應的自身抗體，主要出現在系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中，有研究發現在腫瘤患者中ANA可陽性。國外有研究發現ANA抗體譜同肺癌的病理類型、診斷、病情進展有關，可能是肺癌的標記物[13]。學者Lucinda Aguirre-Cruz等人研究發現48%抗Hu抗體陽性的PNS患者ANA為陽性，其臨床表現多為感覺神經元病、邊緣葉腦炎[14]。Tschernatsch M等學者在對36例神經系統副腫瘤綜合征患者臨床研究中表明，ANA陽性者女性更常見，同乳腺癌關系更密切，在ANA陽性抗神經元抗體陰性病例中感覺運動性神經病是常見的類型，ANA陽性患者預后較陰性者要好[15]。副腫瘤綜合征中抗核抗體滴度升高，考慮和腫瘤激發免疫活動后出現自身免疫紊亂有關，對于有典型臨床癥狀而神經元抗體陰性、ANA陽性(除外自身免疫性疾病、感染、藥物等導致)，需謹慎處理，除外副腫瘤綜合征。

針對本病例特點，我們應對副腫瘤性邊緣葉腦炎的診斷提高認識，對于診斷為抗Hu抗體陽性副腫瘤性邊緣葉腦炎者，應進行腫瘤標記物的篩查及選擇適合的影像學檢查如肺腹部CT 、胃鏡等尋找腫瘤證據，但這些檢查仍有局限性，PET-CT在發現腫瘤方面有一定優勢。對于未發現腫瘤者應隨診觀察，以防漏診或誤診。

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